風溼性疾病患者的骨質疏鬆症的診斷和治療值得關注

　　風溼性疾病可造成多系統多臟器功能損害，近年來，隨著對原發病診治水平的提高，患者的預後得到明顯改善。但是，繼發骨質疏鬆症，尤其是應用糖皮質激素引起的骨質疏鬆（GIOP）越來越成為影響患者生活質量的重要問題。如何正確認識GIOP，如何作到早期診斷及規範治療，在臨床上還未引起足夠重視。本文旨在提高對GIOP的警惕，及早進行有效的防治，儘可能避免出現GIOP以及骨折等嚴重後果。
　　1、應高度重視風溼病患者中的GIOP問題。
　　多年來人們已經對類風溼關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）及乾燥綜合徵（SS）等常見風溼病的病因、發病機制和治療等有了長足認識，但是這些患者骨質疏鬆的高發問題卻一直未引起臨床上的重視。糖皮質激素被廣泛用於多種風溼病的治療，而骨質疏鬆為其最嚴重的副作用之一。GIOP在藥物導致的骨質疏鬆症中最為常見。2000年Mckenzie等進行的安慰劑對照研究證實了應用小劑量糖皮質激素（相當於潑尼松7.5mg/d）可導致骨密度（BMD）降低。目前多數學者認為即使應用生理劑量的糖皮質激素也可引起骨量減少，不存在所謂的糖皮質激素安全劑量，劑量越大，骨量丟失越多。值得注意的是糖皮質激素對BMD的影響與劑量和時間相關，骨丟失在治療第一年時最為明顯（12％-20％），以後每年大約丟失3％左右，小梁骨受累較皮質骨更為顯著。有研究證實，絕經後女性接受糖皮質激素治療後骨折的發生率明顯增加。Angeli A等的一項研究結果提示，接受糖皮質激素治療的絕經後女性有37％發生了無症狀的椎體骨折[3]。因此，對於該部分患者不能僅重視有無疼痛等主訴，而應密切追蹤觀察BMD的變化。Kaji H等的研究更值得我們關注，即在相同BMD的情況下，GIOP較絕經後原發性骨質疏鬆患者骨折危險性更高[4]。另外一個值得我們探討的問題是部分風溼病患者由於自身免疫功能異常，機體產生多種炎性因子，導致在發病初期或未用糖皮質激素前即出現BMD減低或骨質疏鬆 [5、6]。因此，在疾病治療初期即應防治骨質疏鬆。對於已經存在骨質疏鬆的患者，在應用糖皮質激素時更應該加強防治措施，並密切關注患者骨量的變化。
　　2、及時評價骨質疏鬆發生的風險是正確防治GIOP的前提。
　　2.1關注骨質疏鬆的高危人群：
　　風溼病學近年來在發病機理、早期診斷及規範化治療等方面均取得了許多突破性進展，使疾病的預後明顯改善。但是，多年來人們始終把主要精力放在疾病本身的診治上，而對GIOP等相關併發症的研究重視不夠，這在相當程度上影響了患者的生活質量。風溼病學發展至今日，已要求廣大風溼病醫生對諸如GIOP等併發症的診斷和治療引起足夠的重視，及時選擇敏感的方法對可能出現GIOP的高危人群進行檢測，根據結果給予針對性治療，最大限度預防骨質疏鬆及可能出現的骨折，改善患者生活質量。在風溼病患者中，除接受糖皮質激素治療的藥物因素外，其他易導致骨質疏鬆的因素還包括性別、年齡、既往有無骨折及創傷史等。因此，在臨床診治中，除需考慮患者應用糖皮質激素的劑量和時間外，還要綜合評價上述其他骨質疏鬆的危險因素。
　　2.2 檢測BMD的時機：
　　目前人們對檢測BMD的重要性尚重視不足，對檢測BMD的時機以及用何儀器檢測均無統一認識。國內外部分專家共識建議，為鑑別患者是否存在骨質疏鬆，在臨床可檢測血清鹼性磷酸酶、骨鈣素及血漿抗酒石酸酸性磷酸酶等多種骨代謝指標。但是，診斷骨質疏鬆的通用指標仍是發生脆性骨折和/或BMD降低（雖然BMD僅能反映70％的骨強度，但目前尚缺乏直接測定骨強度的手段）。檢測BMD的方法包括雙能X線吸收法、超聲儀檢測或定量計算機斷層照相術等，其中雙能X線吸收法是目前國際公認的BMD檢測方法。關於檢測BMD的時機，我們應參考美國風溼病學會（ACR）骨質疏鬆指南，當患者擬應用糖皮質激素（相當於潑尼松≥5mg/日）超過3個月或擬長期使用糖皮質激素治療時均需檢測BMD，並需每6-12個月複查一次，其目的在於確定有無骨質疏鬆，提供監測使用糖皮質激素後骨密度改變的基線值。
　　3、 GIOP的治療尚不規範。
　　GIOP的治療是風溼科醫生經常面對的一個重要話題，在這方面以往還存在著一些認識上的誤區。
　　3.1對治療GIOP的時機認識不足：
　　ACR關於GIOP防治的推薦意見認為，即使應用小劑量糖皮質激素亦可導致骨量減少或骨質疏鬆[7]。2007年歐洲抗風溼病聯盟《糖皮質激素治療風溼病的EULAR專家建議》指出，強的松劑量≥7.5mg/天且持續超過3個月者，應補充鈣和維生素D，並給予包括改善生活習慣、適當的負重體育活動、戒菸及避免酗酒等措施。同時應根據患者是否存在GIOP的危險因素決定是否加用雙膦酸鹽。GIOP的危險因素包括骨密度值降低、女性、高齡、絕經後以及低體重指數等，其中應用較大糖皮質激素劑量和骨密度減低的患者更易出現骨折。
　　3.2 過分強調補鈣的重要性，而忽視了活性維生素D3的應用：
　　早在1996年，Buckley等就已證實鈣劑與維生素D聯合使用可以防止接受小劑量糖皮質激素治療的RA患者出現骨量減少，但單獨使用鈣劑並不能預防GIOP患者的骨丟失。最近的一項薈粹分析進一步顯示活性維生素D3可預防骨量減少及降低椎體骨折的發生率[，但治療過程中需監測血鈣及尿鈣水平，並隨時調整劑量。上述結論顯示鈣劑聯合活性維生素D3治療對於防治小劑量糖皮質激素引起的GIOP是有效的。但是，對於補充鈣劑與GIOP的關係目前也存在一些誤解，其中一種觀點認為GIOP等同於鈣缺乏，認為糖皮質激素僅通過使鈣流失導致骨質疏鬆，而補充足夠的鈣劑即可預防骨質疏鬆；另一種觀點是通過血鈣判斷患者是否存在骨質疏鬆。應該指出血鈣正常不等於骨骼中的鈣正常，部分GIOP患者即使發生嚴重的骨折，其血鈣水平仍可正常。因此，不能根據血鈣水平判斷GIOP，應重視BMD的檢測。另外，GIOP還受年齡、低體重、性激素低下、吸菸及過度飲酒、過度飲咖啡和碳酸飲料、體力活動缺乏、飲食中維生素D缺乏（光照少或攝入少）、合併影響骨代謝的疾病（如糖尿病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病等）及應用影響骨代謝的其他藥物（如免疫抑制劑等）等多種危險因素的影響。對於GIOP應從多方面綜合治療，應強調活性維生素D3和雙膦酸鹽等的合理應用，目的在於提高骨量、增強骨強度和預防骨折。
　　3.3 應充分認識抗骨吸收藥物等治療的必要性：
　　目前大量研究顯示，雙膦酸鹽可以有效預防和治療GIOP，減少骨折的風險。如阿侖膦酸鹽、帕米膦酸鹽及利塞膦酸鹽等可增加股骨近端和脊柱BMD，阿侖膦酸鹽及利塞膦酸鹽能降低椎體骨折危險性，故上述藥物可作為GIOP預防及治療的一線用藥，對於需長期應用糖皮質激素及BMD降低的患者應按指南規範使用。
　　關於降鈣素治療GIOP的作用目前存在爭議，較多觀點認為降鈣素對於長期應用糖皮質激素的患者可增加脊柱BMD，但未增加髖關節骨量，亦未減少影像學診斷的椎體骨折發生的危險性。Tascioglu F等2005年發表了一篇關於應用雙膦酸鹽及降鈣素治療的為期2年的對照研究，對象為服用小劑量糖皮質激素引起骨質疏鬆的絕經後女性RA患者，結果顯示降鈣素組腰椎BMD雖增加1.75％，但股骨頸BMD則降低3.76％；然而，雙膦酸鹽組腰椎和股骨頸BMD則分別增加了4.34％和2.52％。目前多數專家共識將降鈣素多作為二線藥物，用於對雙膦酸鹽有禁忌或出現明顯骨痛的患者。
　　其他目前用於治療GIOP的方法包括性激素替代治療（HRT ）及甲狀旁腺素 （PTH1-34 ）等，但尚缺乏大規模的前瞻性對照研究來證實其肯定的增加骨密度和降低骨折風險的作用。最近，為降低雙膦酸鹽的胃腸道不良反應及減少用藥次數，幾種新型治療原發性骨質疏鬆症的藥物已在國外應用或已進入臨床實驗，包括靜脈用ibandronate（一種能夠抑制破骨細胞介導的骨吸收的含氮雙膦酸鹽）、Zoledronic acid（第三代雙膦酸鹽，可抑制焦磷酸合成酶的活性）及Denosumab（一種抗人IgG2單克隆抗體，可與RANKL高度親和，抑制破骨細胞分化），上述藥物也將為治療GIOP提供更多的方法。
　　總之，GIOP已成為風溼病領域倍受關注的話題，重視GIOP的診治會使眾多風溼病患者受益，而正確認識GIOP的特點及掌握規範化治療原則是關鍵所在。