1950年瑞典醫師Waldenström首先描述了一組年輕婦女的慢性肝炎，表現為黃疸、高球蛋白血癥和閉經，最終發展為肝硬化。以後的研究發現這組慢性肝炎與其他肝外自身免疫綜合徵有關，由於出現自身抗體曾被稱為“狼瘡性肝炎”。1965年Mackay等人將之稱為自身免疫性慢性活動性肝炎。20世紀60年代和70年代的幾項研究證實了糖皮質激素和/或硫唑嘌呤免疫抑制治療的作用。1972年發表了自身免疫性肝炎與HLA等位基因的聯繫。20世紀70～80年代自身免疫性肝炎的多個自身抗體被明確，隨後它們的靶分子被確定。1992年一個國際工作小組（即以後的國際自身免疫性肝炎小組，IAIHG）將該綜合徵正式命名為“自身免疫性肝炎”（autoimmune hepatitis, AIH），並建立了AIH的診斷標準。在過去的20年與AIH有關的其他自身抗體和基因被認識，並且新的治療藥物不斷出現。同時認識到AIH的免疫血清學和遺傳異質性，其臨床表現、進展、治療療效因種族、地理區域和遺傳易感性而不同。IAIHG也致力於多中心的合作研究，以進一步明確AIH疾病表現的特徵、預後的預測因子和適宜的治療策略。
AIH是肝臟的慢性炎症性疾病，其特徵是針對肝細胞的免疫耐受被打破而導致的肝實質的破壞。由於AIH包括組織學和臨床表現的多個特徵也可見於其他肝臟疾病，IAIHG的診斷標準綜合考慮了提示診斷的特徵併除外其他導致慢性肝臟疾病的病因。1999年IAIHG修正了AIH的描述性診斷標準和診斷積分系統。
一、AIH的自然史。
未經治療的AIH自然史資料很少。最近的安慰劑對照研究發表於20世紀70年代，僅將病毒性肝炎作為流行病學危險因素進行篩查，但未包括HCV感染的篩查，且缺乏標準化的診斷標準。但這些資料顯示未經治療的AIH預後很差，5年和10年的生存率分別為50％和10％。研究證實免疫抑制治療顯著改善了慢性活動性肝炎患者的預後。目前估計AIH患者10年總的生存率在80％～93％。
超過30％的成人患者在診斷AIH時存在肝硬化的組織學改變。近期的資料提示免疫抑制治療期間僅有一小部分患者進展到肝硬化，超過75％的患者肝臟纖維化評分穩定或改善。診斷時伴或不伴肝硬化的患者治療緩解和治療失敗的幾率兩者相似。但值得注意的是，診斷時存在肝硬化顯著增加了死亡和肝移植的風險。
約50％的兒童患者在診斷時存在肝硬化。長期隨訪提示僅少部分患者可完全停止治療，約70％的兒童患者接受長期治療直至成年，約15％的患者在18歲以前發展為慢性肝衰竭而需要肝移植。
有報道，老年患者診斷AIH時肝臟組織學分級較重，但與年輕患者相比，兩者間確定的肝硬化的發生率並無差別。老年患者對免疫抑制治療的應答與年輕患者相似，超過90％的老年患者獲得緩解。老年患者是需要更大劑量還是更小劑量的糖皮質激素治療仍有待於討論。來自於英國的一項研究顯示42％的未接受治療的老年患者的預後並不比年輕患者差，糖皮質激素的治療需個體化。
二、AIH的診斷。
1、描述性診斷標準。
AIH患者主要是女性，但男性同樣可受累，任何年齡、不同種族均可受累。臨床表現變異很大，從無症狀的轉氨酶升高偶然體檢發現，到重症或暴發性表現。大多數患者起病時表現並不特異，如乏力、波動性黃疸、右上季肋部疼痛和關節痛。一部分患者還出現肝外的自身免疫疾病，如類風溼性關節炎、自身免疫性甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎和糖尿病。
生化檢查大多數病例血清轉氨酶的升高較膽紅素和鹼性磷酸酶（ALP）的升高更明顯。為了區別膽汁淤積性疾病，診斷積分系統將血清ALP的升高與AST或ALT的比值超過3.0作為陰性的權重因素。另一個生化特徵是血清球蛋白尤其是γ-球蛋白的升高。血清α1-抗胰蛋白酶、銅、銅蘭蛋白水平需正常，但如果排除了Wilson病，血清銅和銅蘭蛋白可異常。
自身抗體是AIH特異性診斷指標。抗平滑肌抗體（SMA）在成人超過1∶40，兒童超過1∶20有診斷意義。抗肝腎微粒體抗體（抗-LKM）大於1∶10既有診斷價值。其它自身抗體包括抗核抗體（ANA）、抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗-SLA/LP、）抗肝細胞質抗體（抗-LC-1）、抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗-ASGPR）和核周染色抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）等。應同時檢測抗線粒體抗體（AMA）以除外原發性膽汁性肝硬化。
AIH的組織學有一定特徵性，但對診斷無特異性。組織學特徵包括界面性肝炎伴淋巴漿細胞浸潤，碎屑樣壞死。可見輕度膽管改變。
遺傳因素參與AIH的發病機制。HLA DRB1*0301和DRB*0401與高加索人群的遺傳易感性和/或疾病的嚴重性有關。
AIH的診斷需除外病毒性肝炎，如甲型、乙型、丙型和戊型等病毒性肝炎。中等量到大量的酒精攝入史或近期使用過潛在肝毒性藥物患者，在戒酒、停藥後肝損傷仍存在，應考慮AIH的可能。積分系統將酒精和藥物史作為陰性權重指標除外這些患者可能的AIH。
AIH的診斷無需6個月來確立慢性病程。
2、評分系統的運用。
多項研究證實了評分系統的有效性。修正後的評分系統診斷AIH的敏感性高（97％～100％），還能有效排除PSC和膽系異常患者合併AIH（排除確確診AIH的準確性是96％～100％）。然而將疑診的AIH包括進來，總的特異性下降。該系統總的診斷準確性約90％。該評分系統主要用於疾病的診斷和免疫抑制劑治療的應用，並不能提供疾病嚴重程度和預後方面的信息。
該系統在慢性肝病患者排除AIH具有很好的特異性，但在AIH重疊綜合徵或AIH伴發其他肝臟疾病時運用則受到限制。此時肝活檢肝臟組織學檢查顯得尤為重要。
3、自身抗體。
自身抗體檢測主要用於自身免疫性肝病的診斷，部分自身抗體還可用於疾病活動和進展的監測。ANA、SMA和抗-LKM1是診斷AIH的關鍵自身抗體，在懷疑AIH的患者首先應進行這些抗體的檢測。對缺乏這些自身抗體的患者，進行抗-LC-1、pANCA,、抗-SLA/LP和抗-ASGPR的檢測對AIH的診斷是有幫助的。
4、AIH的分型。
目前根據血清自身抗體譜將AIH分為3型，但由於AIH的病因尚未明確，這一分類方法的臨床運用尚不確定。
Ⅰ型AIH的特徵是ANA和/或SMA的出現；Ⅱ型AIH的特徵是抗-LKM1的出現，伴低頻度的抗-LKM3（伴或不伴ANA、SMA）；Ⅲ型AIH的特徵是抗-SLA/LP的出現（伴或不伴ANA、SMA）。Ⅰ型AIH是AIH最常見的形式，Ⅲ型AIH、Ⅱ型AIH在成人少見。Ⅱ型AIH主要見於兒童，佔AIH病例的30％。Ⅲ型AIH在臨床上不易與Ⅰ型AIH鑑別。
5、診斷難點。
（1）自身抗體陰性AIH。
約10％～20％的AIH患者在最初的血清檢查中傳統的自身抗體陰性，如ANA、SMA、抗-LKM，在開始免疫抑制治療以後才出現。對這組患者進行pANCA的檢測是必要的，其他尚未廣泛開展的自身抗體的檢測也有重要的診斷價值，如抗-SLA/LP、抗-LC-1、抗-ASGPR。
（2）重疊綜合徵或變異綜合徵。
重疊綜合徵是指同一患者存在兩種以上自身免疫性肝病的臨床、血清學和組織學特徵，可以表現為同時存在、序貫出現或交替發生。重疊綜合徵的標化診斷標準尚未發表，IAIHG的評分系統在重疊綜合徵患者運用也有一定侷限性。
10~15％的AIH患者AMA陽性，組織學提示膽管炎，臨床診斷為AIH-PBC重疊綜合徵。6％的AIH患者膽管造影提示PSC的典型病變，為AIH-PSC重疊綜合徵；10％的AIH患者ANA、SMA陽性，AMA陰性，組織學提示膽管炎，可考慮為自身免疫性膽管炎（AIC）。
對AIH患者進行診斷時或在疾病進程中，發現其他自身免疫病的特徵或自身抗體標誌物，應鑑別是單純AIH還是重疊綜合徵。這點很重要。因為兩者的治療和預後可能有很大不同，此時肝活檢非常重要。
（3）病毒性肝炎。
約20％～40％的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者血清中多種自身抗體持續陽性，但滴度通常較低（1∶20或1∶40）。相反，AIH患者有時也會出現抗-HCV陽性，但檢測不到HCV RNA。將這類患者分為3類：真正的AIH患者，抗HCV假陽性 （HCV RNA檢測不到）；真正的丙肝患者，低滴度的自身抗體，但無AIH徵象；真正的丙肝患者，有AIH的特徵：年輕女性、高滴度的自身抗體（＞1∶320），高γ-球蛋白血癥和肝外自身免疫異常病史。
在開始治療前需除外乙型肝炎和丙型肝炎。將慢性病毒性肝炎與AIH鑑別開非常重要，因為干擾素抗病毒治療可導致AIH惡化，而糖皮質激素可促進病毒複製。
關於伴有自身抗體的慢性病毒性肝炎的診斷和治療存在大量爭論。尤其在南歐，HCV感染患者較高比例的抗-LKM陽性。近期的研究顯示針對CYP2D6的抗-LKM1與HCV蛋白質存在交叉反應，可能是B細胞水平分子模擬的結果。目前較一致的觀點是抗-LKM1陽性的HCV感染患者，干擾素治療是安全的。
慢性病毒性肝炎患者在開始干擾素治療前應篩查自身抗體，並且在治療過程中監測。pANCA的檢測由於很少出現在慢性病毒性肝病患者中，而AIH患者相對常見，用於鑑別診斷意義似乎更大。
（4）飲酒。
飲酒者診斷AIH比較困難。飲酒患者分為2種：沒有AIH，酒精是肝臟疾病的致病因素；有AIH，酒精可能是協同因素。血清生化的異常，如GGT，一般對鑑別診斷價值不大；界面性肝炎也可見於酒精性脂肪性肝炎。但免疫學檢查對鑑別診斷有幫助。高球蛋白血癥是兩者共有的，但酒精性肝病患者以IgA升高為主，而AIH患者以IgG升高為主，而IgA正常或偏低。雖有25％～40％的酒精性肝病患者ANA或SMA陽性，但滴度相對較低，而抗-LKM1、pANCA罕有陽性。
三、AIH的治療。
1、AIH治療的適應症。
AIH通常對免疫抑制治療有應答，並且已經證明可以改善預後。治療指徵是炎症活動度，它反映了疾病進展的危險因素（表2）。實驗室檢查指標嚴重異常（血清AST≥10×ULN（Ⅰ級），或AST≥5×ULN伴γ-球蛋白≥2×ULN（Ⅰ級））；無力（incapatating）表現，臨床急性惡化，暴發性表現；中度至重度的界面性肝炎、橋接壞死、多小葉塌陷等組織學改變（Ⅰ級）是治療的絕對指徵。
不具備絕對指徵的患者是否需要治療，應根據患者具體情況判斷。由於AIH對免疫抑制劑應答較好，故對診斷明確者應積極給予治療，但選擇的藥物和劑量需根據症狀、血清轉氨酶、γ-球蛋白升高的程度、組織學發現、所選擇藥物可能的副作用等進行調整，達到個體化治療。
對無症狀、炎症輕微患者可不治療，但需要密切觀察病情變化。對肝衰竭或暴發性表現而對免疫抑制治療失敗的患者應考慮肝移植。
2、治療目標。
AIH治療的初級目標是症狀的完全緩解，生化的完全改善和肝臟組織學的完全改善；最終目標是在沒有藥物治療情況下，維持持續病情緩解。治療目標包括幾個階段：
（1）轉氨酶的復常。
（2）γ-球蛋白和IgG的正常。
（3）組織學活動性的正常。
（4）纖維化改善。
（5）停藥後仍維持持續緩解。
在治療的頭3年約70％～80％的患者能達到臨床、生化和組織學改善。若診斷正確，在治療3～6個月臨床和生化可正常，而組織學改善需要更長的時間。
3、傳統的治療方案。
潑尼松單獨或聯合硫唑嘌呤仍是AIH的標準治療（表3），兩者同樣有效，選擇哪一個方案，主要是激素副作用的權衡。考慮到治療的長期性，甚至部分患者是終身治療，加用硫唑嘌呤而減少激素的劑量可能是明智的。
（1）誘導和維持緩解。
在成人和兒童患者，傳統的治療應持續至病情緩解或治療失敗或部分應答或藥物毒性發生。
潑尼松（龍）的維持劑量低於10mg/日，5～10mg/日或10mg/次、隔日一次。聯合治療患者單獨硫唑嘌呤維持值得推薦，傳統治療誘導緩解後，糖皮質激素每月減量2.5mg直至停藥，同時硫唑嘌呤增至2mg/kg/日，並長期維持。潑尼松（龍）單獨治療者在維持治療階段，可加用硫唑嘌呤2mg/kg/日，並將潑尼松（龍）每月減量2.5mg。UDCA可試用於潑尼松（龍）減量甚至撤藥階段。
推薦組織學改善後維持治療應至少6個月，但停藥複發率高，因此維持治療應多長並無共識，但總的趨勢是延長療程達到長期病情穩定，控制疾病進展的目的。一項研究顯示持續免疫抑制治療4年者較2年或少於2年者，停藥後持續緩解率高（分別為67％、17％和10％，）。Krawitt推薦對大多數患者長期治療，對開始治療時存在肝硬化的成人和兒童患者尤其是Ⅱ型AIH的兒童患者終身治療。我們的經驗支持長期治療的觀點。
（2）治療終點。
理想的治療終點是解決了所有反映疾病活動性的臨床、實驗室和組織學表現。AST、γ球蛋白、IgG復常，結合組織學改善將停藥後復發的相對危險度降低了3～10倍。然而實驗室檢查和組織學的恢復不能確保不會復發。有60％的患者在反映炎症的指標恢復正常情況下停藥仍有復發。如有可能，應治療至γ球蛋白、IgG復常。延長鞏固治療的時間也是減少AIH復發的重要因素。
（3）治療應答。
糖皮質激素單獨或聯合硫唑嘌呤治療Ⅰ型AIH 18個月，65％的患者達到緩解，3年內，80％的患者獲得緩解。85％治療患者的期望壽命超過10年，74％為20年，這一生存狀況與同地區年齡、性別匹配的一般人群具有可比性。有肝硬化的患者與無肝硬化患者均有相似的、很好的應答，兩者應進行相似的治療。停藥後21％的患者維持長期緩解（停藥隨訪中位數76個月）。
糖皮質激素可減輕或預防肝纖維化。一項研究隨訪了55±9月，56％的患者肝纖維化評分下降，在62±14月的觀察期間，33％的患者纖維化穩定。糖皮質激素通過減輕肝臟炎症而改善了肝纖維化。
治療效果不佳的預測因子包括診斷時年輕、抗-LKM1陽性、國際標準化比值（INR）延長、高膽紅素血癥和組織學活動性指數評分高等。
治療結果可分為四類：緩解、治療失敗、不完全應答、復發。
a. 緩解。
AASLD將緩解定義為沒有症狀，ALT≤2×ULN，肝活檢無界面炎，可有非特異性的匯管區炎症、非活動性肝硬化或輕微活動性肝硬化。
b. 治療失敗。
在標準治療期間，儘管患者依從性好，臨床、實驗室或組織學不變或進展。治療失敗見於9％的患者。對這些患者應進一步對AIH的診斷進行評價，需排除慢性肝炎的其他病因。對持續疾病活動、進展、惡化導致失代償肝硬化者，需要進行肝移植。
c. 不完全應答。
經標準治療，部分緩解而又沒有達到完全緩解。由於90％的患者有望在3年內獲得緩解，因此對這一亞組人群的治療策略需重新評估，尤其是考慮使用新的免疫抑制劑。最終可能還是需要肝移植。
d. 復發。
AASLD推薦的定義為轉氨酶升高至3×ULN以上，同時乏力等症狀重現。
乏力、關節痛、血清AST的升高是復發的徵象。血清AST＞3×ULN的患者，組織學檢查常伴有中度到重度的界面性肝炎。停止治療6個月內50％的患者復發，停藥3年80％的患者復發。復發者38％進展為肝硬化，14％可發生肝衰竭。復發後再次予先前的藥物治療可顯著減少再次復發，但停藥後6個月內仍有79％的患者再次復發。再次復發，再次治療，藥物相關的副作用增加，肝硬化的發生、因肝衰竭導致的死亡、或需要肝移植增加。成人和兒童患者停藥後復發常見，需常規監測血清轉氨酶、膽紅素和γ球蛋白水平（Ⅱ級）。復發超過1次的成人患者需接受潑尼松聯合硫唑嘌呤，或小劑量潑尼松，或硫唑嘌呤單獨長期治療（Ⅱ級）。
四、其他經驗性治療。
目前AIH試驗性治療的新藥主要來自移植領域（表4），初步研究發現有一定的作用，但目前均沒有正式推薦使用。對難治患者或一線治療不耐受患者，這些藥物增加了治療選擇。但它們的應用尚缺乏足夠的證據，存在不確定的風險，以及劑量的不確定、治療人群的不確定，以及經驗性治療的費用增加等，應根據具體情況權衡利弊試用。
五、肝移植。
肝移植是終末期AIH患者的唯一選擇。在1998～2004年期間歐洲肝移植患者31169例，其中AIH患者佔4％。需肝移植的患者大多是在治療6個月沒有獲得應答的患者，以及持續治療3年沒有緩解的患者。
肝移植的長期預後很好，肝移植後5年患者和移植物的存活率為80％～90％，10年存活率為75％。肝移植後AIH的複發率為10％～35％，隨訪5年AIH的復發風險可高達68％。Manns和Bahr建議診斷復發的AIH的標準為：持續升高的轉氨酶，明顯升高的自身抗體滴度，免疫球蛋白升高，糖皮質激素依賴，肝組織學支持AIH的診斷併除外其他原因如HCV感染等引起的移植器官功能障礙。
