一 多發性骨髓瘤的基礎知識
1、甚麼是多發性骨髓瘤？發病原因是甚麼？
多發性骨髓瘤是一種起源於血液系統中漿細胞的惡性增殖性腫瘤。骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞；同時骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，過多的免疫球蛋白輕鏈隨尿液排出，稱為本週蛋白尿，大量單克隆免疫球蛋白又抑制了正常的多克隆免疫球蛋白的合成，易造成感染。常伴發貧血，腎功能損害和骨髓外漿細胞瘤。首都醫科大學附屬北京朝陽醫院西院血液與腫瘤科黃仲夏
關於骨髓瘤確切的發病機制尚不明確，但隨著各種生物技術的發展，人們對骨髓瘤的發病機制的認識也有了進步。骨髓瘤的發病可能與基因突變導致的染色體異常有關。
2、多發性骨髓瘤會傳染麼？
雖然在部分骨髓瘤患者中發現了某些基因的異常，但這些異常大多為後天突變而得，所以一般不會傳染給他人或後代。
3、多發性骨髓瘤分哪些型？是如何區分的？
根據多發性骨髓瘤細胞分泌的單克隆免疫球蛋白的不同，可以把多發性骨髓瘤分為以下8型：IgG型，IgD型，IgA型，IgE型，IgM型，輕鏈型，雙克隆型和不分泌型。其中輕鏈型又根據分泌的輕鏈的種類分為κ，λ型。IgG，IgA，輕鏈型，IgD型較多見。
4、多發性骨髓瘤致命麼？得了還能活多久？
多發性骨髓瘤目前仍是一種不可治癒的疾病，但自從自體幹細胞移植成功應用於多發性骨髓瘤患者以來，療效及生存期有了較大的改善。自20世紀90年代末免疫調節藥特別是21世紀蛋白酶體抑制藥成功在骨髓瘤患者中的應用，顯著提高了總體的長期生存。
多發性骨髓瘤是一種異質性疾病，不同的患者對治療的反應，併發症的發生和生存期均有很大差別。生存期變化很大，短者僅生存數月，長者可存活10年以上。
5、哪些人易患多發性骨髓瘤？
我國多發性骨髓瘤發病率約為1/10萬，低於西方工業發達國家（約4/10萬），發病年齡多在50―60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3:2。
故相對而言，老年人、特別是有腫瘤家族史或腫瘤易感因素（如特殊職業）者易患多發性骨髓瘤。
6、特殊職業是否會引起多發性骨髓瘤？
已經證實電離輻射是急性髓細胞白血病的危險因素，但沒有證據表明慢性低劑量輻射暴露對多發性骨髓瘤發病的作用。在現代工業保護和嚴格的規章制度下，職業輻射暴露不太可能明顯增加多發性骨髓瘤的發生。對有機溶劑，除草劑和其他化學制劑的調差研究也未能發現其對骨髓瘤發病的作用。
7、多發性骨髓瘤的發病機制
MM的多種多樣的臨床表現是由於惡變克隆漿細胞無節制地增生，浸潤及其分泌的大量單克隆免疫球蛋白所引起：瘤細胞在原發部位骨髓的過度增生，導致骨髓造血功能抑制;瘤細胞廣泛浸潤可累及淋巴結，脾臟，肝臟，呼吸道及其他部位，引起受累組織器官的功能障礙：瘤細胞分泌的一些因子引起溶骨性病變及相關的症狀;瘤細胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白出現於血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障礙，而過量輕鏈自腎臟排洩引起腎臟損害，輕鏈沉積於組織器官造成澱粉樣變性損害，而同時正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使機體免疫力減低，易招致繼發感染。
二 多發性骨髓瘤的檢查/診斷
1、多發性骨髓瘤如何診斷
需結合骨髓塗片檢查中的骨髓瘤細胞百分比、血或尿中的M蛋白量、X線檢查的溶骨性損害等指標結合患者臨床表現進行診斷。
一般骨髓中漿細胞增多(>30％)、血或尿中的M蛋白量分別大於35g/L或1g/24h、X線檢查有溶骨性損害即應考慮多發性骨髓瘤的診斷。
2、多發性骨髓瘤的臨床分期標準
臨床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚主要取決於患者體內骨髓瘤細胞的總數量(瘤負荷)，當瘤細胞數量有限時不引起臨床症狀，患者可無察覺，稱臨床前期，此期一般為1～2年，少數病例的臨床前期可長達4～5年或更長時間，當瘤細胞總數量≥1×1011時，開始出現臨床症狀，隨著瘤細胞數量增加，病情逐漸加重，當瘤細胞數量增至相當大時將導致死亡。
3、多發性骨髓瘤的病理分型
(1)IgG型：最常見，約佔MM的50％左右，此型具有MM的典型臨床表現
(2)IgA型： IgA型約佔MM的15％～20％，除具有MM的一般表現外，IgA易聚集成多聚體而引起高黏滯血癥，易有高鈣血癥和高膽固醇血癥等特點，
(3)輕鏈型：其單克隆免疫球蛋白是單克隆κ鏈或單克隆λ鏈，而重鏈缺如，此型約佔MM的15％～20％，此型瘤細胞常分化較差，增殖迅速，骨骼破壞多見，腎功能損害較重。
(4)IgD型：、約佔MM的8％～10％，除具有MM的一般表現外，尚具有發病年齡相對較年輕，髓外浸潤，骨質硬化病變相對多見等特點。
(5)IgM型：、少見，僅佔MM的1％左右，除具有MM的一般臨床表現外，因其分子量較大(分子量950000)且易形成五聚體而使血液黏滯性增高，故易發生高黏滯綜合徵是其特點。
(6)IgE型：、此型罕見
(7)雙克隆或多克隆型：此型少見，僅佔MM的1％以下
(8)不分泌型：此型約佔MM的1％，患者有骨髓中漿(瘤)細胞增生顯著，骨痛，骨質破壞，貧血，正常免疫球蛋白減少，易發生感染等MM的典型臨床表現，但血清中無M成分，尿中無單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陰性)，
4、多發性骨髓瘤的鑑別診斷
本病誤診率很高，患者可因發熱，尿改變，腰腿疼被誤診為呼吸系統感染，腎炎，骨病而延誤病情。遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全並不平行的貧血時（腎性貧血與腎功能不全程度平行），應進行有關骨髓瘤的檢查。腰痛是多發性骨髓瘤的主要症狀之一，常是患者求醫的主訴之一，可能選擇普外科，骨科就診。常被誤診為腰肌勞損，腰椎結核，骨質疏鬆等疾病，應注意鑑別，此外還應與反應性漿細胞增多症，意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）及其他產生M蛋白的疾病如慢性感染，慢性肝病，自身免疫性疾病鑑別。
5、多發性骨髓瘤的X線檢查
X射線檢查在本病診斷上具有重要意義，本病的X射線表現有下述4種：①瀰漫性骨質疏鬆：脊椎骨，肋骨，盆骨，顱骨常表現明顯，也可見於四肢長骨，②溶骨性病變：呈多發性圓形或卵圓形，邊緣清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變是本病的典型X射線徵象，常見於顱骨，盆骨，肋骨，脊椎骨，偶見於四肢骨骼，③病理性骨折：最常見於下胸椎和上腰椎，多表現為壓縮性骨折，其次見於肋骨，鎖骨，盆骨，偶見於四肢骨骼，④骨質硬化：此種病變少見。
三 多發性骨髓瘤的治療
1、多發性骨髓瘤的主要治療方法
化療是本病的主要治療手段，新化療藥物的應用和用藥方法的改進是近年來本病療效提高的關鍵因素。對於年齡<65歲，擬進行造血幹細胞移植的患者，VD方案（硼替佐米+地塞米松）是目前移植前標準的誘導治療方案。其他以硼替佐米為基礎的誘導化療方案PAD（硼替佐米+阿黴素+地塞米松）,VDD（硼替佐米+脂質體阿黴素+地塞米松）,VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）也顯示了較好的療效。誘導治療4療程，達到部分緩解或更好療效者，進行幹細胞動員採集。
對於>65歲，體質虛弱或自身選擇等原因不能接受幹細胞移植的病人，血Cr>176mmol/L者推薦VAD，TD，PAD，DVD方案。對於血Cr<176mmol/L者推薦MP加新藥的方案MPT（美法侖＋潑尼松＋沙利度胺）,MPV（美法侖+潑尼松+硼替佐米）或MPR（美法侖+潑尼松+雷利度胺）。
2、反應停類似物治療多發性骨髓瘤
反應停是近些年來運用於多發性骨髓瘤治療的非細胞毒藥物，已成為骨髓瘤重要的治療用藥之一。其抗腫瘤機制還不完全清楚，主要有以下幾個方面：1抑制血管新生2可能直接抑制骨髓瘤細胞和骨髓基質細胞的生長3改變粘附因子從而使骨髓瘤細胞粘附於基質細胞的粘附分子受損。4通過抑制IL-6，TNF―α等細胞因子而進一步影響腫瘤微環境間的關係。5刺激T淋巴細胞（主要是CD8+細胞）調節免疫系統。
3、多發性骨髓瘤治療應注意的問題
1）、無症狀骨髓瘤或D-S分期1期患者可以觀察，每三個月複查一次。
2）、有症狀的骨髓瘤或沒有症狀但已出現骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。
3）、年齡<65歲，適合自體幹細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。
4）、適合臨床試驗者，應考慮進入臨床試驗。
4、多發性骨髓瘤的常見治療方
（1）治療 支持治療在本病的治療上佔有重要地位，不容忽視。
（2）化療 化療是本病的主要治療手段，新化療藥物的應用和用藥方法的改進是近年來本病療效提高的關鍵因素。
（3）放射治療 放射治療適用於不宜手術切除的孤立性骨漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤的治療，同時也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段。
（4）手術治療 當胸椎或腰椎發生溶骨性病變使患者臥床不起並可能因發生壓縮性骨折而導致截癱時，可以進行病椎切除，人工椎體置換固定術，成功的手術將使患者避免發生截癱，在一定程度上恢復活動能力，提高生命質量。
（5）造血幹細胞移植 化療雖在本病取得了顯著療效，但未能治癒本病，目前異基因造血幹細胞移植是唯一能治癒多發性骨髓瘤的有效手段。
5、多發性骨髓瘤的化療注意事項
1、胃腸道反應是最常見的症狀，大部分化療藥物使用後都會出現不同程度的噁心、嘔吐、納差，有部分會出現腹痛、腹瀉，甚至腸粘膜壞死、穿孔。因此給予高熱量、高蛋白、高維生素、清淡易消化飲食為原則。嘔吐劇烈者應囑咐增加口入液量，必要時可靜脈補液。
2、觀察化療藥物補液：應注意保護血管，嚴禁藥物外滲，每次滴注前先用0.9％NS衝管，使用後也需NS衝管。
3、骨髓抑制是最嚴重的不良反應，應嚴密觀察患者皮膚、口腔、牙齦、等有無出血點，還要觀察大小二便顏色及量，是否有出血的情況，並且一週監測血常規2次(按病人情況而定)。
4、要注意藥物的副作用，部分化療藥物可致末梢神經炎、手足麻木感、甚至還會引起心肌及心臟的傳導損害，應定期監測心電圖。
5、因化療藥物副作用一般較大，會影響病人的治病信心，護士應聯同家屬關心病患，多給予其觀看成功的病例或是不定期進行交流，並隨時瞭解病人的需要，以減輕病人的心理負擔及增加其治病的信心，平常需注意觀察病人的情緒，嚴防自殺等威脅生命的情況出現。
6、多發性骨髓瘤的療效標準
多發性骨髓瘤的療效標準包括1嚴格完全緩解（sCR）2完全緩解(CR) 3接近完全緩解(nCR)4 非常好的部分緩解(VGPR) 5 部分緩解(PR) ，6疾病穩定，進展，7緩解後復發等
7、難治性多發性骨髓瘤的治療
難治複發性多發性骨髓瘤的治療是複雜的，其治療策略包括髮展與細胞毒藥物無交叉耐藥性的化療方案及尋找新的影響骨髓瘤細胞增殖，凋亡，微環境及信號傳導途徑的藥物。前者較成功應用於難治復發骨髓瘤的藥物或方案有氟達拉濱，去甲柔紅黴素等藥物或由其組成的方案，後者有蛋白酶體抑制藥硼替佐米等，目前它們是臨床治療難治復發骨髓瘤的新一代代表，使骨髓瘤的治療有了新的突破。最合適的難治復發的處理方案必須根據病人的個體情況來制定，如病人的復發時間，年齡，以前的治療，骨髓功能狀況和其他臨床請況等。
四 多發性骨髓瘤的症狀
1多發性骨髓瘤的臨床表現
多發性骨髓瘤的臨床表現多樣。
（1）骨質損害是多發性骨髓瘤特徵性的 臨床表現之一，表現為骨痛，溶骨性損害，瀰漫性骨質疏鬆或病理性骨折
（2）貧血及出血傾向，貧血一般發生緩慢，貧血症狀多不明顯，出血傾向也不少見，多表現為黏膜滲血和皮膚紫癜
（3）感染，以呼吸系統感染如咽部,肺部多見
（4）腎臟損害，有一半患者早期即出現蛋白尿，血尿，管型尿
（5）高粘滯綜合症，表現為頭痛，頭暈，耳鳴，眼花，視力障礙，皮膚紫癜，鼻出血，手足麻木，下肢有不易癒合的潰瘍等。
2、多發性骨髓瘤的早期症狀
骨痛常是早期和主要的症狀，其中以腰骶部最常見，其次是胸痛，肢體和其他部位疼痛，早期疼痛較輕，易誤診為風溼病，類風溼關節炎，肋軟骨炎等。有一半患者早期就出現腎臟損害，如血尿，蛋白尿，管型尿等，另外，呼吸和泌尿系感染也較常見。
3、非分泌型多發性骨髓瘤的特點
非分泌型多發性骨髓瘤（Nonsecretory Multiple Myeloma，NSMM）是多發性骨髓瘤的一種變異型，自1958年報道第一例非分泌型多發性骨髓瘤以來，已有不間斷的病例報告，但總體情況本病仍比較少見，約佔多發性骨髓瘤的1％~5％左右。非分泌性多發性骨髓瘤可分為兩種亞型：一種是瘤細胞合成免疫球蛋白的基因發生突變，不能合成免疫球蛋白，稱為不合成型或非產生型；另一種是瘤細胞的分泌功能發生障礙，雖有免疫球蛋白合成，但不能分泌出瘤細胞外，稱為合成但不分泌型或產生型多發性骨髓瘤。兩種亞型的臨床表現、治療和預後相同。但腎功能損害較輕。
五 多發性骨髓瘤的診斷/治療誤區
一、減少多發性骨髓瘤誤診的方法
以MM中老年多見，骨痛為MM最常見症狀，接診此類患者應及時行X線或CT檢查，如有骨質破壞需完善血清蛋白電泳及尿M蛋白、輕鏈檢查。對骨痛伴貧血或反覆感染及血紅細胞沉降率增快者，應考慮惡性腫瘤骨轉移、結核或MM的可能。若X線檢查存在溶骨性病變或廣泛骨質疏鬆、有高濃度免疫球蛋白或單克隆輕鏈、骨髓中形態異常漿細胞>15％，3項中有2項陽性，即可排除其他疾病而診斷為MM。
二、多發性骨髓瘤為何容易誤診
MM臨床表現複雜多樣，患者多以某一系統病變就診，臨床醫生對其認識不足，忽視鑑別診斷，易誤診為常見病、多發病。對病理性骨折主觀臆斷，存在思維偏差，分析病情缺乏整體觀念，孤立地對待某一臨床症狀或醫技檢查，忽視其他表現，致誤診。過分依賴醫技檢查，未結合臨床表現進行綜合分析造成誤診。骨髓穿刺對MM診斷具有決定性意義，但部分醫師忽視了MM骨髓病灶呈局灶性、結節性的分佈特點(尤其初期)，滿足於1或2次骨髓穿刺良性結果，而盲目排除MM診斷。
三、噁心嘔吐：竟是多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤主要浸潤骨髓軟組織，它能產生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。其各種各樣的臨床首發症狀可能與骨髓瘤細胞成熟程度不同，浸潤血、骨髓、腎組織時間、範圍不同有關。在少數患者中，可能並不會見到骨髓瘤的常見臨床表現，也可能以噁心、嘔吐為首發症狀，當然，這種情況非常少見，但也不能忽視。故在臨床上，只要中老年患者，有貧血和蛋白尿，均應行骨髓穿刺檢查，有時還應多部位穿刺。這樣就能儘早的診斷，使患者得到及時的治療，提高其預後。
四、當心：多發性骨髓瘤的身體信號
多發性骨髓瘤常以腰背痛及全身骨痛為首發表現，主要為腰椎壓縮性骨折，腎功能損害、貧血是常見臨床症狀，另外也可見到發熱、尿多、乏力、噁心、嘔吐、腹瀉等各種臨床症狀。當感覺身體不適時，應及時到醫院就診，進行初步檢查，以排除多發性骨髓瘤的可能。
五、打個噴嚏就骨折 警惕多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是漿細胞增生性惡性腫瘤，老年人發病率高，多發性骨髓瘤最常見的併發症是骨折，患者常以骨痛為早期臨床症狀。多發性骨髓瘤會造成骨骼嚴重破壞，而且，多發性骨髓瘤患者多為老年人，本身就存在骨質疏鬆，更容易發生骨折。患者在重體力或較重體力勞動，很容易導致嚴重破壞的骨骼斷裂，發生骨折。打噴嚏時，可能會對骨質疏鬆的骨骼造成衝擊，導致骨折，如果打噴嚏後，自覺骨骼疼痛，持續不能緩解，就應該警惕骨骼問題，排除發生多發性骨髓瘤的可能。
六、多發性骨髓瘤：降低誤診率是首要
多發性骨髓瘤好發於中老年病人，佔所有惡性腫瘤的1％，佔血液系統腫瘤的10％，隨著人口的老齡化，發病率逐年上升。由於多發性骨髓瘤臨床表現多種多樣，當臨床出現骨痛、腰痛、貧血、乏力等症狀時，患者往往去骨科、腎內科、神經科就診，而很少首診在血液科，因而常常會出現誤診，初期誤診率高達70％。由於多發性骨髓瘤是一種很難治癒的疾病，危害性極大，早期診斷，早期治療對延長患者生存期又重要意義，是提高多發性骨髓瘤治療效果的重要措施。
七、老人腰痛慎防多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤細胞浸潤並分泌破骨細胞激活因子，導致溶骨性損害，2/3以上患者以骨痛為主要的首發症狀，常見於胸部和腰背部，隨活動而加重；受累的骨骼
局部可隆起，按之有彈性或聲響，易發生病理性骨折，引起神經根或脊髓壓迫。老年人出現腰痛症狀不能僅認為是骨質增生或椎間盤疾病而忽視，應及時就診檢查，防止多發性骨髓瘤的漏診。
八、多發性骨髓瘤隱藏在哪裡
患者多發性骨髓瘤細胞時惡性漿細胞在骨髓內大量堆積，成灶性分佈。惡性細胞會引發破骨細胞活化，伴隨著骨骼外部的骨皮質被破壞，引發骨骼疼痛的症狀，也可浸潤到骨髓外或骨骼附近的組織，形成髓外漿細胞瘤。多發性骨髓瘤經治療後，大量惡性細胞被殺滅，成骨細胞可修復骨破壞部位，但修復過程緩慢，故判斷骨骼治療效果可每6月拍X 線片一次。
九、老人骨痛警惕多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤細胞會浸潤並破壞骨骼組織，形成溶骨性損害，骨骼被破壞後，骨膜內的感覺神經會將信號傳導至大腦，人們就會感覺到疼痛。骨痛是多發性骨髓瘤最常見的首發症狀，常見於胸部和腰背部，隨活動而加重。由於多發性骨髓瘤多發生於老年，因此，老年人如感覺到骨骼疼痛，應警惕是否發生了多發性骨髓瘤，及時就診檢查。
十、多發性骨髓瘤擾亂血液系統
多發性骨髓瘤細胞再骨髓內異常增殖，浸潤，導致正常的造血空間減少，正常造血受到抑制；骨髓瘤細胞分泌的一些因子也抑制造血，使紅細胞、白細胞和血小板生成減少，會導致機體出現貧血、出血和感染。多發性骨髓瘤患者腎功能減低，促紅細胞生成素分泌減少，也會影響紅細胞的生成。骨髓瘤細胞分泌的異常單克隆球蛋白（M蛋白）可包裹在血小板表面，影響血小板的功能。血清中的M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，使血液粘滯度增高。M蛋白分泌增多，而正常的免疫球蛋白分泌減少，也是感染髮生的原因。
