近來連續遇到幾位患者諮詢關於結節性硬化伴發癲癇的治療問題，覺得有必要總結一下，免去患者的不便。對於癲癇科的醫生，結節性硬化雖經常碰到，但還是屬於比較少見的。準確地說，這是一種常染色體顯性遺傳性疾病。（順便補充一點，在癲癇領域裡，只要很少很少的一部分才遺傳，癲癇患者大可不必為遺傳給後代而擔憂。）常見主要表現有：頭顱CT掃描可見腦室周圍點狀鈣化灶；面頰部為主的纖維血管瘤（或稱皮脂腺瘤），身體多處皮膚可見片狀的色素脫失斑（白斑或咖啡色班）；心臟橫紋肌瘤或腎臟血管肌肉脂肪瘤；智力低下；癲癇發作。
結節性硬化伴發的癲癇大多在嬰幼兒期開始出現，很少長大後才出現的。主要還是與腦部損害有關，其中有些伴有智力低下。結節性硬化的其他表現基本都無法治療或不需要治療，所以控制癲癇發作就是最主要的治療目的。
但是很不幸，就我的經驗來看，結節性硬化伴發的癲癇確實不好治！其中合併智力低下的更難治，多數患者依靠幾種藥物維持，仍不能完全控制發作，或者乾脆無效！關於藥物的選擇，需要醫生慢慢摸索與總結，建議患者最好選擇有經驗的醫生，多次調整用藥方案，或許可以找到一個最佳的配伍方案。不要頻繁更換醫生，更不要指望甚麼特殊奇效的靈丹妙藥，這隻會延誤病情。
最後談一下手術治療。過去這個病不主張手術，因為即使手術也無效。近些年通過不斷努力，有了一些新的認識。癲癇發作的原因還是腦部損害，但CT上看到的結節樣的鈣化灶並不一定都和癲癇發作有關，有些患者通過詳細的腦部核磁共振檢查，還可發現腦內更多的結節樣的病灶（這些病灶由於沒有鈣化，因而在CT上沒有顯示），而核磁共振上發現的這些病灶也不一定都是癲癇灶。所以對於結節性硬化的外科治療，關鍵是要找準哪個病灶是真正的“致癇灶”以及需要切除的範圍有多大，這的確是一個比較複雜的過程。最近的五年來，截止到2010年底，我一共通過手術治療了9例明確診斷為結節性硬化的癲癇患者，從目前情況來看，只有1例無效，這似乎是一個很好的結果（我做過的癲癇手術總體大約有超過20％是無效的），我想是和選擇病人有關，多數比較複雜的結節性硬化最終都放棄了手術。另外有些病人做過手術的時間還短，也有將來再復發的可能。
結節性硬化症又稱結節性腦硬化、Bourneville病，是一種罕見的多系統基因疾病，是外胚層的器官發育異常所致，病變累及神經系統、皮膚和眼，也可累及中胚層內胚層器官如心肺骨腎和胃腸等。本病可歸類於神經皮膚綜合徵（亦稱斑痣性錯構瘤病），於1880年由Désiré-Magloire Bourneville首次報道，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率可變。
TSC是由於TS1和TS2基因突變所致，這兩種基因分別編碼hamartin 和tuberin 蛋白，這些蛋白的作用是抑制腫瘤生長並調節細胞增殖和分化。
【流行病學】：
其發生率為1/9500～1/20000。 男女之比約2~3∶1。本病有陽性家族史者佔20％～30％，60％～70％無陽性家族史。本病的致病基因有兩種類型，I型定位於第9號染色體（9q34），Ⅱ型定位於16號染色體（16p13.3）。
Ⅰ型和Ⅱ型引起的表現型可完全相同。在I型中有陽性家族史的比例較大，而Ⅱ型中散發病例較多。
【發病機制】：
神經膠質增生性硬化結節廣泛發生於大腦皮質白質、基底節和室管膜下常伴鈣質沉積，可出現異位症及血管增生等
腦部的病理變化為大腦皮質有很多硬實的結節白質內有異位細胞團腦室壁內亦有小結節。皮質結節的數目為1～40個不等，以額葉為最多但也可發生於丘腦基底節小腦、腦幹和脊髓。結節大小不一有的直徑可超過3cm而表現為巨腦回畸形。
組織學檢查結節由非常緻密的細膠元纖維組成內含形態異常的膠質細胞以及正常或不典型的神經元結節內可有鈣鹽沉積或發生囊性變。正常的皮質結構常發生紊亂腦室室管膜下的小結節突入室內，呈閃亮白色，質地堅硬形成所謂的“燭淚”徵。有時可阻塞腦脊液循環通路而引起腦積水。白質內的異位細胞核團也是由於膠質細胞和變形的神經節細胞所組成神經纖維較少主要分佈在腦室壁和大腦皮質之間。
腦部病損一般無惡性變的可能皮膚的皮脂腺瘤是由過度增生的皮脂腺結締組織和擴張的毛細血管所組成
本病常可伴有視網膜膠質瘤，心臟和腎臟腫瘤或畸形尚發現有甲狀腺、胸腺乳腺、胃、腸肝、脾胰腺腎上腺、卵巢、膀胱和子宮等器官的腫瘤
【遺傳特徵】：一般指親代常染色體上帶有一個病理性基因。只要有一個這樣的基因傳遞給下一代，子代即可得病。遺傳的特徵是：（1）雙親中起碼有一人患病（雜合子），代代相傳，發病遲；（2）子代男女均可發病；（3）基本子代1/2 患病；（4）近親婚配無意義，如雙親無病，子女一般不會發病（除非出現新的基因突變）。
【臨床表現】：
1、皮膚表現
典型皮膚改變包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、指（趾）甲纖維瘤及鯊魚皮樣斑。不一定每個病兒都具備這些全部改變。本病有時也可有咖啡牛奶斑，但數目不多。
90％ 的病兒在出生時即可發現皮膚色素脫失斑，白色，與周圍皮膚界限清楚，呈橢圓形或其他形狀。由於色素脫失斑形狀如桉樹葉，有些文獻又稱此斑為桉樹葉斑。大小 不等，長徑從1cm至數釐米。可見於軀幹及四肢，分佈不對稱，面部很少見到。頭皮部位有時可見到，該處頭髮亦變白。色素脫失斑在黃種人或黑種人體檢時很容 易發現，白種人有時則較難看出，但在紫外線燈（Wood氏燈）照射下很容易顯出。
每個病人色素脫失斑的數目多少不等，少時一塊也沒有，多時可達10餘塊。正常人有時也可見到1～2塊色素脫失斑，無診斷意義。有些病人還可見到成簇的、數目較多的、形狀不規則、面積較小的似紙屑狀的小塊色素脫失斑。
面部血管纖維瘤為本病所特有的體徵，以往稱為皮脂腺瘤，實際並非皮脂腺，而是由血管及結締組織所組成，顏色呈紅褐色 或與皮膚色澤一致，隆起於皮膚，呈丘疹狀或融合成小斑塊狀，表明光滑無滲出或分泌物。散佈在鼻的兩旁及鼻唇溝的皮膚上，數目多時可延及下頜部位，有時額部 也可見到。
面部血管纖維瘤出生時見不到，4～10歲後逐漸增多，此體徵有診斷價值，但並非全部病人均有此表現，大約70％～80％病人 可見到。指（趾）甲纖維瘤位於指（趾）甲周圍和指甲下面，象一小塊肉狀的小結節。大約15％～20％病人有此表現，女孩較男孩多見，但青春期前較少見到。 多發的指（趾）甲纖維瘤對本病有診斷價值。 部分病人在軀幹兩側或背部有較多鯊魚皮樣斑，微微隆起於皮膚，邊界不規則，表皮粗糙，青春期以後的病人 20％～30％可見到此病變。有些病兒在出生時即可見到前額部皮膚有微微隆起的斑塊，對診斷本病有幫助。
2、眼的病變
TSC視網膜病變第一次由Vander Hoeve於1921年描述，他闡述了視網膜的斑痣狀錯構瘤的構成，現在已經清楚視網膜的斑痣狀錯構瘤是星形細胞瘤。Rowley等對100例TSC患者進行了眼底和視力的檢查，發現視網膜錯構瘤的發生率為 40％,其中34％為雙側性的。最常見的瘤體形態是扁平的半透明損害（佔70％ ），其次為草莓樣結節性損害（佔55％ ），介於上述兩型之間的過渡型佔 9％。30％患者同時有兩種或兩種以上形態的視網膜錯構瘤。除了視網膜錯構瘤外，還發現有其他的眼部病變，如：眼瞼的血管纖維瘤、非麻痺性斜視和眼部結構的缺損。
3、心血管病變
TSC的心臟病變主要表現為心臟的橫紋肌瘤， 一般發生於多個腔室。在6歲以前一半以上的患者可以無任何症狀或瘤體發生退行性改變。臨床最常出現的症狀是心律失常，甚至是致命性的。如果瘤體巨大而橫貫 心臟的傳導通路，則很容易引起房室折返性心動過速。TSC心律失常可導致嬰兒突發性死亡，但由於最早可以在產前應用聲波測定儀診斷出來，故可以通過外科手 術達到治癒。
TSC的血管病變主要表現為動脈瘤，但不常見。可發生於主動脈、頸動脈、腋動脈、腎動脈、顱內動脈等。個別表現為巨大型或多發性，部分顱內動脈瘤與多囊肝關聯，可能是相鄰基因綜合徵的表現。組織學上，動脈瘤的動脈壁失去彈性，與馬凡病相似。由於動脈瘤發生破裂的概率較高，目前傾向於擇期修復手術
4、肺部病變
TSC肺部的主要病變是淋巴管平滑肌瘤病。該病變在TSC中的發病明顯高於普通人群。其特徵為肺部組織囊泡被高彈性的平滑肌細胞扭曲。胸部的CT掃描顯示 薄壁肺泡。組織學上表現為在支氣管樹和肺泡間隔散佈結節性的纖維瘤組織。TSC 最常出現的肺部症狀是乾咳、咯血、呼吸困難或自發性氣胸，嚴重者可以出現呼吸衰竭，在育齡期最常出現的症狀是呼吸困難和氣胸。肺淋巴管平滑肌瘤病預後差，無特效治療方法。報告的病例幾乎均發生於女性。
5、腎臟病變
TSC腎臟的病變僅次於神經系統，也是TSC主要的臨床表現和死亡原因之一。Ewalt等隨訪了 TSC的兒童，發現53％有腎臟的受累，腎臟受累的平均年齡為6?9歲。TSC的腎臟病變包括腎血管肌脂肪瘤、腎囊腫、腎細胞癌、嗜酸粒細胞瘤等，以前兩者常見。腎血管肌脂肪瘤是TSC腎臟損害中最常見的，女性多於男性，絕大部分是雙側性的。TSC腎血管肌脂肪瘤的 腎細胞來源於嗜鉻神經嵴細胞的遷移和分化。幾乎一半的TSC腎血管肌脂肪瘤平滑肌細胞的黃體酮受體染色呈陽性，所有的黃體酮受體陽性的TSC血管肌脂肪瘤 都發生於50歲以下的婦女，提示性激素可能參與了TSC腎臟病變的過程。TSC腎臟血管肌脂肪瘤臨床症狀的嚴重程度與瘤體的大小和柔韌性有關，大部分患者 沒有症狀，肉眼血尿是血管肌脂肪瘤最常見的症狀，其次還有肋腹部疼痛、可觸知的腹部包塊、高血壓等。直徑>3?5 cm的腫瘤發生大出血的可能性為35％,故對於直徑>3?5 cm的腎血管肌脂肪瘤應行擇期手術，以防止大出血。
TSC的腎血管肌脂肪瘤與智力障礙有一定的關聯性。Dabora等研究發現併發腎血管肌脂肪瘤的TSC患者中76％伴有智力障礙，且程度較嚴 重； 不併發腎血管肌脂肪瘤的TSC患者僅44％伴智力障礙。O′Callaghan等亦發現合併學習能力缺陷的TSC兒童100％患有腎血管肌脂肪瘤，而擁有 正常智力的TSC患者中僅38％患有腎血管肌脂肪瘤。
腎囊腫性疾病是TSC患者第二常見的腎臟病變。近一半的TSC有腎囊腫，並可與腎血管肌 脂肪瘤同時發生。大部分的囊腫是多發和雙側性的。一般囊腫的大小和數量隨時間的推移而增大和增多， 但Ewalt等卻發現10例兒童中有5例患者囊腫自然消失。腎囊腫要比腎血管肌脂肪瘤更容易引起高血壓和腎功能不全。
6、其他表現
本病常合併有其他臟器的腫瘤，如骨腫瘤、 肺囊性纖維腫瘤，心橫紋肌瘤口腔纖維瘤或乳頭狀瘤等；視網膜晶體瘤亦是本病特徵性表現之一，通常位於眼球的後極呈黃白或灰黃色而略帶閃光，圓形或橢圓形， 表面稍隆起而不規則，邊緣呈齒輪狀大小為視盤的一半至兩倍。並有隨年齡增大而增多的趨勢晶狀體瘤通常不引起症狀僅偶爾導致失明其他尚可見有小眼球、突眼青光眼、晶體混濁、白內障、玻璃體出血色素性視網膜炎，視網膜出血和原發性視神經萎縮等眼部表現此外可因顱內壓增高而發生視盤水腫和繼發性視神經萎縮。
併發症：本病常侵犯多個臟器及組織，任何器官或組織幾乎均可受累臨床表現因病變部位的不同而複雜多樣。可出現腎功能衰竭、心力衰竭、癲癇持續狀態、呼吸衰竭等併發症
【影像表現】
X線：平片可發現顱內鈣化點。
CT：
1、CT平掃可見兩側室管膜下及腦室周圍多發高密度結節影，部分有鈣化，皮層或白質內有時見多發小結節狀鈣化，其密度比腦室壁鈣化低，邊緣不清楚。
2、增強掃描非鈣化的結節可以強化，無佔位效應。
3、可出現腦溝增寬等腦萎縮表現。
4、伴顱內鉅細胞型星形細胞瘤時可見側腦室室間孔區軟組織腫塊，壞死部分表現為低密度，增強掃描腫瘤實性部分可強化。同時伴有梗阻性腦積水錶現。
MRI表現：①室管膜下結節；②腦白質異常；③皮質結節；④室管膜下鉅細胞星形細胞瘤；⑤囊狀異常信號。MR檢查T1WI發現室管膜下結節敏感，T2WI發現白質異常信號較為敏感，FLAIR序列顯示皮質結節更為清晰。
【診斷標準】：
主要指標：
1、面部血管纖維瘤；
2、多發性指（趾）甲纖維瘤；
3、腦皮層結節（組織學證實）；
4、室管膜下結節或鉅細胞星形細胞瘤（組織學證實）；
5、多發性室管膜下鈣化結節伸向腦室（放射學證實）；
6、多發的視網膜星形細胞瘤。
二級指標
1、心臟橫紋肌瘤（組織學或放射學證實）；
2、其他視網膜錯構瘤或無色性斑塊；
3、腦部結節（放射學證實）；
4、非鈣化性室管膜下結節（放射學證實）；
5、鯊魚皮樣斑；
6、前額斑塊；
7、肺淋巴血管肌瘤病（組織學證實）；
8、腎血管肌脂瘤（組織學或放射學證實）；
9、結節性硬化症多囊腎（組織學證實）。
三級指標
1、色素脫失斑；
2、皮膚“紙屑樣”色素脫失斑；
3、腎囊樣變（放射學證實）；
4、乳牙或恆牙不規則的牙釉質破壞凹陷；
5、直腸息肉錯構瘤（組織學證實）；
6、骨囊性變（放射學證實）；
7、肺淋巴血管肌瘤（放射學證實）；
8、腦白質“移行痕跡”或灰質異位（放射學證實）；
9、牙齦纖維瘤；
10、腎以外器官血管肌脂瘤（組織學證實）；
11、嬰兒痙攣。
