恩替卡韋如何治療中國慢乙肝病人

　　恩替卡韋可有效治療慢性乙肝且耐受性良好。
　　恩替卡韋單用或與其他核苷（酸）類似物聯用，治療拉米夫定耐藥患者均有效。
　　恩替卡韋可降低中國慢性乙肝患者肝臟事件風險。
　　恩替卡韋可預防接受免疫抑制劑治療患者的HBV再激活。
　　乙型肝炎病毒（HBV）是世界範圍內發病率和死亡率均較高。儘管已廣泛接種疫苗，但中國仍是世界上HBV感染率最高的國家之一。由此引發的慢肝炎（CHB）是中國一個沉重的健康負擔。
　　據估計，在中國共有9300萬人感染了HBV，其中包括20萬CHB患者。恩替卡韋是目前推薦治療慢性乙肝的一線口服藥物。來自復旦大學附屬中山醫院的研究人員對中國抗HBV治療現狀（尤其使用恩替卡韋）做一綜述，並對有關其在肝硬化、肝移植和免疫抑制等特殊人群中應用的研究進行了分析。該綜述發表在2013年12月12日的Drug Des Devel Ther上。
　　中國抗HBV治療現狀
　　對於乙肝e-抗原（HBeAg）陽性的CHB患者，目前推薦採用2種以干擾素（IFN）為主的療法和核苷（酸）類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋）進行治療。對於HBeAg陰性的CHB患者和有肝硬化的患者，核苷（酸）類似物因具有高效和低耐藥率的特點而作為治療首選（如恩替卡韋）。
　　慢乙肝治療的亞太共識推薦，對於無肝功能失代償的初治患者，可選擇常規使用干擾素，或pegIFN-α2A、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋等。替諾福韋目前尚未在中國上市。
　　最近的一項研究調查了中國西南部一所教學醫院治療CHB 的用藥趨勢。這項研究表明，雖然大多數接受調查的醫生都知道中國的CHB專家共識，但有28％的人會推薦常規使用干擾素或pegIFN而不是核苷（酸）類似物做為HBsAg陽性患者的初治首選。
　　只有約37％（44/120）被調查的醫師有使用恩替卡韋的經驗，這個比例遠低於拉米夫定（84％，101 /120）或阿德福韋酯（57％，68/120）的使用率。這表現出被調查醫生缺乏對準則的認識，特別是對恩替卡韋的認識。
　　此外，中國的CHB患者接受抗病毒治療比例較低。雖然恩替卡韋在2009年即已納入醫保，但仍有一部分需患者自付藥費，這就意味著許多人仍負擔不起治療費用。
　　治療費用問題在中國是一個焦點問題，特別是對於恩替卡韋。據市場研究公司公佈的數據，恩替卡韋目前佔中國乙肝治療藥物市場份額的26％，阿德福韋為39％。拉米夫定和替比夫定分別佔22％和8％。
　　許多製藥公司，包括江蘇正大天晴藥業股份有限公司（江蘇省）、江西青峰藥業有限公司（江西省）以及東瑞製藥控股有限公司（香港）均可生產恩替卡韋仿製藥。但這些仿製藥只有生物效應相關的研究數據，而缺乏對其長期療效的研究。
　　總體來說，這些仿製藥是治療慢乙肝的有效藥物。與博路定（施貴寶公司，NY，USA）相比，具有低成本、高效益的優勢。但對仿製藥的研究大部分是觀察性的，且迄今為止沒有研究對仿製藥與博路定的功效或安全性進行過比較。
　　因此，雖然恩替卡韋的仿製藥較便宜，但它們的長期功效和安全性仍有待驗證。
　　恩替卡韋對中國慢乙肝初治患者的療效與安全性
　　大量研究表明，恩替卡韋對中國CHB患者來說是一種有效且耐受性良好的藥物。，一項回顧性研究對恩替卡韋的長期療效和安全性進行了評估。研究共納入了230位於2006年6月-2012年9月在中山大學三附院傳染病科初治的慢乙肝患者。
　　在治療的第12周和24周，患者出現了HBV DNA的下降和病毒學反應的增加，且在治療期間，HBV DNA水平降至檢測標準以下的患者比例逐漸增加。治療2年後達到90％以上，5年後為100％。
　　研究表明，恩替卡韋是一種有效的抗HBV藥物。此外，恩替卡韋的耐受性良好，沒有報告嚴重的不良事件。
　　已有大型隊列研究驗證了恩替卡韋抑制病毒的有效性、安全性和耐藥性。該研究納入了2005年7月-2007年11月在香港大學瑪麗醫院接受恩替卡韋治療的慢乙肝初治患者。在第治療3年，患者HBV DNA水平降至檢測標準以下、HBeAg血清學轉換和丙氨酸轉氨酶（ALT）正常的百分比分別為92％、44％和90％。
　　總體而言，100％ HBV DNA基線水平≤8 lg拷貝/mL的患者治在療3年後HBV DNA水平降至檢測線以下。而在HBV DNA基線水平≥8 lg拷貝/mL患者中，這一比例為77％。
　　恩替卡韋的3年耐藥性突變累積發生率為1％。有三個患者出現病毒學突破，包括1例耐藥，1例出現HBeAg血清學轉換，還有1例出現HBV DNA水平下降。沒有出現嚴重的副作用。
　　以上研究表明，恩替卡韋長期治療能夠得到很好的抗病毒效果，並具有良好的耐受性。一項包括129例慢乙肝患者的回顧性研究顯示，恩替卡韋短期治療能快速抑制HBV複製，但並不能增加患者短期生存率或防止病情進展為肝衰竭。因此，應支持恩替卡韋長期治療。
　　恩替卡韋對感染HBV的血吸蟲病患者也有效。在中國，血吸蟲病發病率和死亡率較高。HBV感染合併血吸蟲病的患者發病率高於單一感染者。
　　一項研究評估了恩替卡韋對HBV感染合併血吸蟲病患者的療效和安全性。結果表明，恩替卡韋治療52周後，患者的Ishak纖維化評分明顯改善，HBV DNA下降到檢測水平以下者達80％以上，幾乎70％的患者達到ALT復常。整個治療期間無嚴重不良反應。
　　一項隨機雙盲雙模擬多中心對照研究對恩替卡韋仿製藥天鼎（江蘇正大天晴製藥有限公司）與博路定在中國HBeAg陰性CHB患者中的療效和安全性進行了比較。結果表明，兩組HBV DNA水平下降、ALT復常比例及不良事件發生率均相似。但恩替卡韋仿製藥的安全性和有效性仍需要長期研究來驗證。
　　研究表明，恩替卡韋可顯著減緩疾病進展，從而降低死亡率。但要注意一點，即脂肪肝與恩替卡韋治療失敗強烈相關，同時脂肪肝患者的HBV DNA清除率和血清學轉換也明顯較低。
　　恩替卡韋與其他乙肝治療方案療效比較
　　慢乙肝治療的中國指南建議：應對於初次使用核苷（酸）類似物的患者使用具有高抗病毒活性、低耐藥性的藥物，如恩替卡韋。一項藥代動力學研究和三項在中 國進行的臨床研究表明：恩替卡韋應推薦為目前中國抗HBV治療的一線藥物。
　　恩替卡韋可快速降低血液HBV DNA水平，治療12周降低超過5 lg拷貝/ mL。48周可使75％的患者HBV DNA水平下降到檢測水平以下。此外，在核苷（酸）類似物初治的患者中很少出現藥物抗性。這表明恩替卡韋可以作為長期治療的首選。
　　REALM 研究是一項全球性、持續性、前瞻性的IV期臨床試驗，旨在評估恩替卡韋與其他核苷/核苷酸單藥治療慢性乙肝患者的長期療效。中國亞組共納入50位患者。
　　中國亞組的中期試驗結果表明，更多接受恩替卡韋治療的患者（n=1724）在第24、48、96、144、192周達到HBV DNA水平＜50國際單位/mL的目標。拉米夫定組、阿德福韋組和替比夫定組的達標人數分別為69、1612和39。各種療法不良事件發生率類似。
　　總的來說，這些結果表明恩替卡韋的抗病毒療效優於拉米夫定、阿德福韋和替比夫定，並支持目前亞太治療指南對使用恩替卡韋作為CHB患者的一線治療選擇的推薦。
　　此外，還有多項在中國進行的研究直接對恩替卡韋與其他核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋、替比夫定）的療效進行了比較。這些研究均表明，恩替卡韋與其他核苷（酸）類似物具有相似的耐受性和不良事件發生率，且在中國慢乙肝患者中具有更強的抗病毒療效。
　　恩替卡韋的成本效益
　　對於中國的慢乙肝患者來說，藥物費用在決策過程中起著重要作用。雖然恩替卡韋在中國使用廣泛，但與其他核苷（酸）類似物相比，其價格要昂貴的多。一些研究比較了恩替卡韋與其他療法的整體成本效益。結果表明，恩替卡韋是一種更具成本效益的選擇。
　　與不使用恩替卡韋治療相比，使用5年以上，每天節省2.69美元。與短期使用相比，使用恩替卡韋治療1年和2年每天節節約成本分別為2.33美元和1.73美元。與其他乙肝治療方法相比，恩替卡韋每日可節省0.90-1.81美元。在長期治療時，恩替卡韋是一種有利的治療和具有成本效益的選擇。
　　一項利用馬爾科夫分析模型探討核苷（酸）類似物治療中國慢乙肝病人成本效益的研究顯示，與拉米夫定和阿德福韋相比，恩替卡韋是最符合成本效益的治療方 案，並可取得最佳臨床結局。
　　在另一個對恩替卡韋和拉米夫定進行比較的經濟分析中，恩替卡韋可使代償性肝硬化的發生率、失代償性肝硬化率和肝細胞癌發生率分別減少42％、57％和49％。
　　雖然恩替卡韋在治療初始2年的成本要高出拉米夫定約68％，但在2年到10年內成本減少到了17％。因此，如果把長期的醫療結局考慮在內，恩替卡韋還是比較划算。
　　這些研究表明，雖然恩替卡韋在治療開始時比其他核苷（酸）類似物成本高，但在長期治療中還是具有經濟效益的。
　　這些研究表明，雖然恩替卡韋與在治療開始時與其他可用的核苷（酸）類似物相比成本較高，但在長期治療時還是具有經濟效益的。
　　恩替卡韋對中國耐藥性慢乙肝患者的療效
　　拉米夫定的病毒耐藥率很高，如果在耐藥患者中繼續使用拉米夫定治療，可能導致病毒載量增加、組織學改變，並最終導致肝功能的失代償。而恩替卡韋與拉米夫定和阿德福韋相比，較難發生耐藥，因此除了具有較高的抗病毒效力外，恩替卡韋與其它核苷（酸）類似物相比還具有低耐藥性的優勢。
　　（1）恩替卡韋對拉米夫定耐藥患者的療效
　　恩替卡韋單藥治療可誘導拉米夫定耐藥的慢乙肝患者HBV DNA水平顯著下降。序貫使用核苷（酸）類似物的單一療法與多藥耐藥相關，因此添加療法對這些患者可能是一個更有效的治療策略。
　　一項回顧性研究結論表明，恩替卡韋和阿德福韋都不是單一療法的最佳選擇。因此改用阿德福韋+恩替卡韋聯用可能是治療拉米夫定耐藥慢乙肝患者的最有效治療方案。
　　一項比較性研究證實了聯合使用恩替卡韋和阿德福韋的優勢。研究納入了91名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者，分為阿德福韋單藥治療（N= 29）、阿德福韋+拉米夫定（N=30）和阿德福韋+恩替卡韋（n=32）3組 。
　　與其他治療組相比，阿德福韋+恩替卡韋組基線HBV DNA水平顯著下降（治療24個月為-5.58 lg國際單位/mL），無病毒突破或基因型耐藥發生。
　　恩替卡韋+阿德福韋的組合表現出對HBV DNA水平更快，更大程度的抑制。因此，恩替卡韋可用作治療拉米夫定耐藥患者聯合治療方案的一部分。
　　（2）恩替卡韋對阿德福韋耐藥患者的療效
　　阿德福韋耐藥突變也越來越得到重視。已有許多研究對恩替卡韋治療阿德福韋耐藥慢乙肝患者的療效進行了評估。
　　一項前瞻性對照研究比較了恩替卡韋和替比夫定治療阿德福韋耐藥慢乙肝患者的療效與安全性。治療48周後，兩組間病毒學應答率無顯著差異。33％聯合治療患者出現HBeAg的減少，而恩替卡韋治療組為11％。
　　48周的ALT復常率相似（替比夫定+阿德福韋酯聯合治療組為85％，恩替卡韋組為71％）。恩替卡韋治療的患者中有兩例出現病毒學突破，替比夫定+阿德福韋組有一個病人出現病毒學突破，兩組間無顯著差異。
　　另一項前瞻性對照研究比較了恩替卡韋單藥或聯合拉米夫定+阿德福韋的療效。兩組的生化應答率分別為97％和84％，而病毒學應答率分別為97％和68％，表明單用恩替卡韋可作為阿德福韋耐藥患者的有效治療策略。
　　（3）恩替卡韋在多藥耐藥慢乙肝中的作用
　　很多慢乙肝患者者曾接受多種單藥序貫治療從而導致耐藥性的產生，而添加治 療的優越性直到最近才體現出來。所以對這些患者，恩替卡韋聯合治療或為有效策略。
　　在52例多重耐藥的慢乙肝中國患者中，恩替卡韋與阿德福韋酯聯用已取得一定療效。在隨訪過程中，這些患者未發生初級無反應或病毒突破。
　　治療12 個月時，所有患者在達到ALT復常，且HBeAg /抗- HBe血清轉換率為16％（7/ 45例）。治療24個月時則達到27％（12/45例）。
　　整個治療期間無相關不良事件發生。因此，恩替卡韋與阿德福韋聯用可作為多次核苷（酸）類似物治療失敗患者的有效方案。
　　一項評價恩替卡韋的單藥療法的試驗結果顯示，在單藥治療24周後，HBV DNA水平<500拷貝/mL的比例明顯低於聯合治療組（29％對81％）。在48周時，恩替卡韋+阿德福韋組所有患者都達到HBV DNA水平<500拷貝/ mL。
　　兩組在第24周時ALT正常化的比例分別為43％和92％，在第48周分別為57 ％和100％。總而言之，這些研究表明，恩替卡韋與阿德福韋聯用在多重耐藥的慢乙肝患者中有抗病毒療效
　　恩替卡韋對HBV相關疾病的作用
　　（1）肝臟事件風險降低
　　HBV感染是肝硬化和肝癌的獨立危險因素。因此，治療慢乙肝的主要目標是防止HBV感染長期併發症的發展，主要包括肝硬化和肝細胞癌。
　　一項香港的回顧性隊列研究探討了恩替卡韋的臨床療效和死亡率，結果顯示，恩替卡韋可以降低肝臟事件的風險，尤其是病毒抑制的個體。研究中肝臟事件定義為任何肝硬化併發症、肝癌或肝相關死亡。
　　該研究統計了5年內發生肝臟事件的累積概率，482例接受恩替卡韋治療的肝硬化患者與初治的肝硬化隊列相比，所有不良事件風險均降低。但在恩替卡韋治療的患者中，未達到HBV DNA水平的患者出現肝臟併發症風險的概率與未經治療的患者相似。進一步研究指出，恩替卡韋的病毒學應答可以降低核苷（酸）類似物初治和經治患者臨床事件和肝癌的風險。
　　臺灣的一項針對肝病代償期HBeAg陽性初治患者的研究表明，長期恩替卡韋治療與良好的生化和病毒學反應相關。基線ALT水平超過5倍正常上限以及較低的基線HBV DNA水平是有利於血清學應答的預測指標。
　　（2）失代償期肝硬化患者療效
　　越來越多的研究數據證明，恩替卡韋治療慢乙肝相關的失代償肝硬化安全有效。一項關於肝功能失代償期（Child- Turcotte-Pugh評分≥7）慢乙肝患者的研究表明，治療48周時，恩替卡韋1mg/d比阿德福韋酯10mg /d具有更強的抗病毒療效（患者達到HBV DNA<300拷貝/ml的比例分別為57％和20％）。
　　兩組中約有2/3的患者Child評分穩定或得到改善，兩組終末期肝病評分也有所改善，比分分別為恩替卡韋組22.6（基線為17.1），阿德福韋組21.7（基線為15.3 ）。
　　兩組不良事件發生率也相似，恩替卡韋組累積肝癌率為12％，阿德福韋組為20％。
　　同一課題小組的另一項研究顯示，恩替卡韋在失代償性肝病患者中的耐受性良好，而且可以全面改善病毒學、生化及臨床指標。但這些發現仍有待長期試驗的驗證。
　　（3）恩替卡韋對HBV相關肝衰竭患者的療效
　　CHB是肝功能衰竭最常見的原因，並且可進展為急性肝功能衰竭、急性慢性肝功能衰竭或終末期肝病的慢性失代償。儘管美國指南建議恩替卡韋可作為治療HBV相關肝衰竭的一線抗病毒藥物。但在中國患者中仍缺乏使用恩替卡韋的相關證據支持。
　　最近一項薈萃分析表明，核苷（酸）類似物（恩替卡韋）可提高患者存活率，顯著降低血清HBV DNA水平並得到較高的HBeAg血清轉換。
　　研究發現，雖然與未接受治療的患者相比，恩替卡韋或拉米夫定沒有顯著增加 HBV相關急、慢性肝衰竭患者3個月的生存率，但是核苷酸類似物的治療與HBV-DNA水平的顯著降低，以及急加慢性肝衰竭複發率的下降相關。
　　進一步研究表明，及時給予恩替卡韋可改善HBeAg陰性的急加慢性肝衰竭患者的預後。
　　恩替卡韋治療對肝移植患者的作用
　　（1）預防乙肝復發
　　肝移植是可治療HBV相關終末期肝病的唯一治療手段，乙肝復發是其常見併發症，複發率可高達12％。雖然使用乙肝免疫球蛋白聯合拉米夫定可降低HBV複發率，但長期使用拉米夫定與HBV的高耐藥率相關。恩替卡韋低耐藥率低，因此可用於預防肝移植患者的乙肝復發。
　　恩替卡韋單用或與乙肝免疫球蛋白聯合使用，可防止肝移植術後的乙肝復發。一項回顧性研究表明，恩替卡韋與低劑量乙肝免疫球蛋白聯用，可有效防止肝移植後HBV復發，並且耐受性良好。
　　該研究評價了恩替卡韋聯合拉米夫定預防肝移植後HBV復發的效果。18例 （10％）拉米夫定組患者出現HBV再感染，而恩替卡韋組患者沒有出現再感染，兩組再感染率和累積再感染率差異均有統計學意義 。
　　另一項研究評估了恩替卡韋單藥對即將接受肝移植的HBV患者的療效。移植時，26％的患者出現完全病毒抑制，恩替卡韋治療1年和2年的HBsAg累積轉陰率分別為86％和91％。這項研究表明，恩替卡韋單藥在肝移植病人中也可有效抑制乙肝病毒。
　　有研究考查了拉米夫定、恩替卡韋或拉米夫定+恩替卡韋對肝移植患者的療效。治療後1、3、5、8年HBV DNA處於檢測水平以下的比例分別為94％、96％、96％和98％。
　　這項研究表明，口服核苷（酸）類似物預防乙肝病毒具有良好的長期生存率。對於無耐藥突變者，推薦使用恩替卡韋。對於預先存在耐藥突變的患者，建議使用包含恩替卡韋聯合治療。
　　（2）在免疫抑制的個體中的運用
　　處於活動期的HBV感染者，以及已清除了HBV病毒（ HBsAg陰性，但存在抗HbcAg或抗HbsAg抗體）的感染者在接受免疫抑制治療時，都存在HBV再激活的風險。
　　HBV再激活與一系列不良臨床結局相關，包括血清HBV DNA和/或血清轉氨酶水平的升高、黃疸、暴發性肝衰竭，以及肝臟相關的死亡。抗乙肝病毒治療可預防HBV再激活。
　　最近一項研究對恩替卡韋與拉米夫定預防接受化療的淋巴瘤患者HBV再激活的效果進行了比較。恩替卡韋組與拉米夫定組肝炎發生率、HBV激活率、化療終止率分別為6％vs27％、0％vs12％和6％vs20％。
　　這些數據表明，在接受化療的患者中，恩替卡韋比拉米夫定可以更有效地預防HBV再激活。
　　恩替卡韋在中國的挑戰與策略
　　儘管大量研究表明了恩替卡韋的有效性，但恩替卡韋在中國的應用仍存在一些挑戰。包括恩替卡韋在內，目前沒有針對慢乙肝患者的有效治療可誘發HbsAg缺失和血清學轉換。為克服這一挑戰，仍需對使用恩替卡韋+pegIFN-α的聯合治療，或治療性疫苗的使用進行探索。
　　另外，乙肝病毒感染不能被治癒，HBV再激活率很高。出現復發的患者不能停止治療，且恢復免疫應答對他們來說非常重要，因此增加干擾素治療可能是一個重要方法。
　　另一個重大挑戰是，中國醫生，特別是胃腸病科、老年病科以及其他醫院部門缺乏對慢性乙肝診療指南的認識。這可能會導致患者未能接受目前推薦的一線抗乙肝病毒治療，導致預後較差。因此需要對醫生，特別是基層醫生加強教育。
　　有關慢乙肝治療的醫療保險和支付能力也是中國患者面對的一個挑戰。有短期研究顯示恩替卡韋仿製藥與恩替卡韋（博路定）療效相似且更便宜，但缺乏長期試驗證據。此外，政策制定者需要考慮藥物經濟學研究的結果，即恩替卡韋的高性價比。
　　有研究表明，恩替卡韋對中國慢乙肝患者的療效與其他種族相似，但這也還需進一步研究來評估。最重要的一點，是要確保患者和醫生都能明確長期使用恩替卡韋的抗病毒效應。
　　總結
　　總體而言，恩替卡韋在中國慢乙肝患者中可以有效的抑制病毒而且耐受性良好。在這些患者中，恩替卡韋已經顯示出與其他推薦的核苷（酸）類似物相同的抗病毒療效，甚至多項研究證明恩替卡韋療效更好。
　　在拉米夫定耐藥性的患者中，無論是恩替卡韋單用或與其他核苷（酸）類似物聯用都是有效的。恩替卡韋可降低中國慢性乙肝患者肝事件的風險，還能預防接受免疫抑制劑治療患者的HBV再激活。