胰腺導管上皮細胞癌（簡稱胰腺癌）是一種致死性極高的疾病（發病率/死亡率為1/0.95）。2011年最新全球腫瘤統計資料顯示，其發病率逐年升高，預計2011年將有26.6萬例患者死於胰腺癌。胰腺癌已成為一種嚴重危害人類健康的疾病，越來越多的學者加入胰腺癌的研究領域，使相關研究取得了重大進展。本文回顧2011年胰腺癌從基礎到臨床的研究進展，以期為胰腺癌診治和進一步研究提供些許思路。
轉化性研究：
隨著生物醫學研究的不斷進步，研究方法和技術的創新，胰腺癌的基礎和轉化性研究取得重大進展，某些研究成果甚至顛覆了傳統觀點，為胰腺癌的預防、診斷和治療提供了新的思路和方法。
早期診斷標誌物：
胰腺癌的發生與發展是遺傳和表遺傳突變不斷積累的過程。近年來，全基因組測序研究顯示從胰腺癌發生至患者死亡須歷經約20年， 這顛覆了胰腺癌在早期即發生轉移的傳統觀點，提示醫生將擁有一個很寬的時間窗對胰腺癌進行預防、早期診斷和治療。故須加強胰腺癌早期診斷標誌物的研究。
目前，早期診斷標誌物的研究主要包括：① 抗體微陣列平臺，學者發現血清蛋白中差異表達c-MET與胰腺癌患者的分期及其存活率等密切相關；② 微小RNA（miRNA） ， 研究表明miRNA-196a、miRNA-200a和b在胰腺癌患者的血清中高表達，可能成為早期診斷的標誌物；③ 基因標誌物，學者發現8個分佈於3個染色體區 域的單核苷酸多態性（SNP）與胰腺癌的發病風險增高相關；兩個SNP 位於染色體13q22.1的非轉錄區及Kruppel樣轉錄因子KLF5和KLF12之間；KLF5在胰腺癌中過表達，介導非KRAS/RAF/MAPK/ERK 信號傳導通路；④ 蛋白標誌物，學者發現UL結合蛋白2（ULBP2）與糖類抗原-199（CA-199）聯合診斷胰腺癌結果最佳；⑤ 胰液中的標誌物，研究顯示基質金屬蛋白酶9（MMP-9）在胰腺癌患者的胰液中表達上調，提示其可能成為胰腺癌早期診斷的標誌物。
胰腺癌早期診斷標誌物的研究已取得一定進展，但相關研究多為回顧性研究，且缺乏這些標誌物早期診斷胰腺癌的敏感性、特異性及安全性數據，這仍有待更為深入的臨床研究驗證。雖胰腺癌目前仍無特異性和敏感性均較高的早期診斷標誌物，但因為此類研究意義重大，故其已成為胰腺癌研究的熱點，相信隨著轉化醫學研究的不斷深入，不遠的將來將取得突破。
預後及療效預測因子：
在個體化治療中，預後和療效預測因子的研究佔有重要地位。2011年，胰腺癌預後和療效預測因子的研究進展主要包括以下幾點：① Mc Williams 等在940 例患者中篩選出9個可預測吉西他濱療效的SNP，其中基因PYCARD（rs6507115）和MAPRE2（rs8056505）與療效顯著相關，提示其可能成為吉西他濱的療效預測因子；②在一項關於厄洛替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究人員分析了K-ras 外顯子2的突變、表皮生長因子受體（EGFR）表達、PTEN 表達、EGFR內含子1多態性和EGFR外顯子13 R497多態性等多個指標，結果顯示只有K-ras突變與生存獲益相關，提示K-ras突變可能是厄洛替尼的療效預測因子；③ 胞苷脫氨酶（CDA）可滅活吉西他濱，CDA 相關的生物標誌物可預測吉西他濱療效及相關的毒性反應；CDA血漿水平低的患者可獲得較長的生存期；④循環腫瘤細胞（CTC）陽性的患者中位無進展生存（PFS）期較陰性者顯著縮短，提示CTC可作為胰腺癌的獨立預後因子。以上各項研究均為回顧性研究，如何將預後和療效預測因子的檢測加入前瞻性Ⅲ期臨床研究，還須研究者更加周密地設計臨床試驗。
臨床個體化治療研究：
Beatty GL等發表在《科學》（Science）雜誌的研究顯示，活化CD40可激活胰腺癌組織中的巨噬細胞，逆轉腫瘤的免疫抑制，且可促進胰腺癌間質的降解，增加癌組織中吉西他濱的濃度，完成高效的抗腫瘤反應，並延長了患者的生存期。《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）報告的一項關於白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療胰腺癌的研究也顯示，通過靶向SPARC，可減少胰腺癌間質的纖維化，將癌組織中吉西他濱的濃度提高2.1倍，使晚期胰腺癌患者的總生存（OS）期超過了1年，這是具有里程碑意義的個體化治療臨床轉化性研究。
以上研究為未來的胰腺癌臨床研究帶來了新啟迪：①胰腺癌作為一個整體，除癌細胞外，作為腫瘤微環境的間質也在其發生發展中起著重要作用，故除針對癌細胞進行治療外，改善腫瘤微環境的治療也將成為一個新的治療策略；②逆轉免疫抑制是胰腺癌治療的重要內容；③腫瘤組織中藥物濃度過低可能是胰腺癌治療效果不佳的重要原因，故提高腫瘤組織中藥物的濃度將成為胰腺癌的重要治療策略。
臨床研究：
胰腺癌的臨床研究取得了一定進展，但與其他腫瘤相比仍較為滯後。2011年美國國立綜合癌症網絡（NCCN）胰腺癌診治指南中有幾個亮點值得注意：①更強調診治過程中的多學科合作，特別是病理證實的病例；②強調對體能狀態進行全面評估，包括美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、疼痛控制、膽道是否通暢及患者的營養攝入情況；③在推薦吉西他濱為基石治療的同時，重新認識了氟尿嘧啶類藥物（如5-FU及卡培他濱）在胰腺癌治療中的地位，尤其是在選擇二線治療時；④更多鼓勵醫師推薦患者參加臨床研究。
外科治療：
目前，外科手術是根治胰腺癌的唯一方法，但僅約15％的胰腺癌患者在診斷時可接受手術治療。近來，胰腺癌的外科治療也取得一些進展，主要有以下3點：① 關於胰腺十二指腸切除術（Whipple）與保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）的選擇，研究顯示PPPD 手術的術後併發症較Whipple 手術減少；但須注意PPPD 手術的適應證，根治性切除（R0）是選擇該手術方式的前提，當腫瘤侵犯十二指腸或者第5、6 組淋巴結時，應選擇Whipple 手術；② 關於腸繫膜上-門靜脈切除重建，對於有門 脈系統受侵犯的患者，聯合進行腸繫膜上-門靜脈切除術有可能獲得R0，但目前仍存在爭議；③ 關於淋巴結的清掃範圍，為儘可能地根治腫瘤，20世紀許多醫學家提倡擴大淋巴結清掃，但在胰腺癌中，多數研究顯示擴大清掃淋巴結並不能改善患者生存和生活質量。
雖胰腺癌的外科治療已取得一定進展，但目前仍缺乏統一的手術指徵，且基於血管切除重建和擴大淋巴清掃的擴大術式是否能給患者帶來益處仍有爭議。日本學者主張較大範圍的手術，歐美學者則持保留意見，故標準的手術方式還須進一步的Ⅲ期臨床研究證實。
圖1 保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）的切除範圍（藍色區域） 圖2 行保留幽門的胰十二指腸切除術後將剩餘的胰尾與小腸相連
內科治療：
研究證實，術後輔助治療能延長患者生存期，但對於最佳輔助治療方案仍存爭議，北美學者傾向於先同步放化療，然後化療，而歐洲學者傾向於以化療為主。可切除胰腺癌的術後標準治療應包括輔助化療，對於體能狀態較好的患者，還可考慮以吉西他濱為基礎的聯合化療；對於體能狀態不佳者主張吉西他濱單藥治療，2011年的NCCN指南增加了5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（CF）方案作為吉西他濱之外的一種選擇。
85％的胰腺癌患者診斷時已處於晚期，故晚期胰腺癌的姑息治療在胰腺癌治療中佔有重要地位。既往將轉移性胰腺癌和局部進展期胰腺癌統稱為晚期或進展期胰腺癌，在臨床研究中也多將其同時納入，但近年來的臨床研究逐漸將二者分開。
1、局部晚期胰腺癌：是指腫瘤包繞腸繫膜上動脈、腹腔幹或腸繫膜上靜脈或門靜脈匯合處，同時無遠處轉移，約25％的胰腺癌患者診斷時為局部進展期，中位OS期約為9個月。局部晚期胰腺癌的治療尚存爭議，2011年也並未取得較大進展。根據既往研究，E4201 研究和FFCD-SFRO 研究結果不同，北美傾向於採用同步放化療方案，歐洲則傾向於吉西他濱單藥治療。故如何優化同步放化療方案和選擇合適的患者成為進一步研究的方向。2008年啟動的多中心Ⅲ期臨床研究LAP-07 的結果備受期待。綜合目前的各項研究，對於局部進展期胰腺癌中體能狀態（PS）評分較好且遠處隱匿轉移可能性較小的患者，同步放化療益處可能較大；對於一般狀況較差的患 者，考慮到病情進展迅速，且同步放化療毒性較大，單藥吉西他濱是推薦的治療方案。
2、轉移性胰腺癌：約60％的胰腺癌患者診斷時為轉移性胰腺癌，其常見轉移部位為肝臟、肺和骨。2011年，轉移性胰腺癌的臨床研究取得較大進展。在日本和中國臺灣進行的GEST 研究結果顯示，替吉奧（S-1）單藥並不劣於吉西他濱單藥，且前者可口服給藥，血液學毒性反應較小。另一項運用白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究取得重大突破，聯合方案治療者的OS期為12.2個月，突破了1年，且對於高表達SPARC蛋白的患者，白蛋白+紫杉醇+吉西他濱組的OS可達17.8個月。目前，白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究正在進行中。以上結果顯示，根據胰腺癌患者的病理或者分子特徵選擇合適藥物的個體化治 療仍是未來的研究方向。
3、分子靶向藥物治療：關於胰腺癌靶向治療的研究總體上並未能取得突破，但有部分小樣本的臨床研究取得了一些進展。厄洛替尼+帕尼單抗雙重抑制EGFR信號傳導通路聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌進行了Ⅱ期臨床研究，可顯著延長OS 期（8.4個月對4.0個月）。該研究顯示，三藥聯合可作為晚期胰腺癌的一線治療方案之一，但須進一步的大樣本Ⅲ期臨床研究的證實。此外，通過生物標誌物（K-ras）選擇三藥聯合方案的適宜人群研究仍在進行中。另一項關於靶向胰島素生長因子受體1（IGFR-1）單克隆抗體的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ganitumab（IGFR-1單克隆抗體）聯合吉西他濱可增強吉西他濱的療效，改善進展期胰腺癌患者的預後，現在相關Ⅲ期臨床研究正在進行中。胰腺癌分子靶向藥物的臨床研究並無大突破，應尋找更好的靶點和靶向藥物，且在設計分子靶向藥物的臨床研究時，應尋找更合理的治療模式和選擇更特異性的患者，真正實現個體化靶向治療。
放射治療：
儘管放療在胰腺癌的綜合治療中存在爭議，但隨著放療技術的進步和臨床研究的規範，放療在胰腺癌治療中的地位將逐步確立。對於體能狀態良好的局部晚期胰腺癌患者，以吉西他濱或5-FU/CF 為基礎的同步放化療，即在放化療前或後行吉西他濱或5-FU/CF 的全身化療，已成為2011年NCCN指南推薦的治療方案之一。
展望：
近年來，腫瘤診治已取得巨大進展，但關於胰腺癌診治的進展仍有限，胰腺癌患者5年OS率僅從2％升至5％，而胰腺癌的發病率在快速上升。突破胰腺癌診治瓶頸的希望在於：立足基礎研究，深入理解胰腺癌發生發展的機制，從而對其進行預防和早期診斷；須對胰腺癌患者進行更加全面的評估（包括分期和體能狀態），在此基礎上選擇個體化治療方法（包括手術、內科治療和放療等）；開發胰腺癌治療的新靶點和新藥物，最終達到延長患者OS期和提高生活質量的目的。
