針對吸菸可能是導致精神分裂症的危險因素，有趣的證據來自意想不到的方向。一項全基因組相關性研究確定了108個精神分裂症相關位點，其中15號染色體CHRNA5-A3-B4基因簇的一個區域所包含的多個位點與重度吸菸呈強相關。針對上述發現有兩個可能的解釋：1、這一區域的基因變異可能同時獨立影響吸菸數量及精神分裂症的發病風險(基因多效性);2、吸菸可能對精神分裂症的發病存在因果效應，在吸菸者中存在劑量效應關係。另外，同樣的基因區域與發生肺癌的風險相關，但這一效應可能完全由吸菸所操控。
儘管吸菸對精神分裂症發病具有因果效應的證據一致，但無疑並不明確。孟德爾隨機化方法中，基因變異可作為暴露因素的非混雜代理變量，這一方法有助於人們從觀察性數據中獲得因果關係，進而得到了越來越多的應用。當吸菸作為暴露因素時，潛在的基因多效性可通過對個體吸菸狀態進行分層而得到測定。對於吸菸者而言，作為代理變量的基因變異與臨床轉歸(精神分裂症)之間存在相關性，而對於非吸菸者則無，這一狀況正是吸菸對臨床轉歸具有因果效應的證據;換言之，若因果效應的確通過吸菸而得以發揮，則基因變異應僅在吸菸者中體現出與轉歸的相關性，在非吸菸者中則不體現。這一方法已被用來顯示其他相關性，如吸菸與低體重指數(BMI)的因果關係。遺憾的是，在最近的精神分裂症全基因組相關性研究中，結果並未基於吸菸狀態而分層，故無法鑑別吸菸和精神分裂症究竟是獨立事件，抑或前者具有導致後者的因果效應。在我們看來，這一問題應得到更進一步的探討，而效力足夠強的孟德爾隨機化分析則可能為這一話題提供更為強力的證據。
