前列腺特異性抗原倍增時間的重要價值

　　前列腺特異性抗原倍增時間(prostate-specific antigen doubling time, PSADT)的重要價值。
　　前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen, PSA)在前列腺癌早期診斷中的價值已得到了公認，並已被用來對前列腺癌患者進行隨訪。近年來有文獻表明前列腺特異性抗原倍增時間(prostate-specific antigen doubling time, PSADT)在對前列腺癌患者進行隨訪、治療決策、療效評價和預後判斷時可能具有重要的價值，現綜述如下。
　　1、PSADT出現的背景
　　如果PSA值隨時間呈線性變化，那麼PSA速度(prostate-specific antigen velocity, PSAV)，即PSA差/時間差，就能夠較好地描述PSA-時間曲線的特徵。但有資料表明，前列腺癌患者其PSA值隨時間的變化是呈冪函數的形式，而非線性變化；當對PSA值取對數時，log PSA才隨時間呈線性變化(log PSA=a+bt)。從數學角度講，此時反映PSA-時間曲線特徵較好的指標應是PSADT。它可以通過下式計算，PSADT＝(log2)/k，k為log PSA-時間直線的斜率。正因為PSADT能更好地描述實際情況下PSA變化的特徵，所以它在提示患者病情中的價值更大，越來越受到人們的重視。
　　2、PSADT的計算
　　當PSA值隨時間呈冪函數形式變化時，運用兩個PSA值就可以計算出PSADT，PSADT＝(t2-t1) log2 /(logPSA1-logPSA2)，這是最為簡單的計算方法。但當存在著多個PSA值時，就需要通過計算直線迴歸方程式獲得迴歸係數(b)，得到PSADT＝(log2)/b，通過該方法得到的PSADT值反映了包括所有PSA值在內的信息，減少了通過個別數據計算可能產生的偏差。近來Svatek等在此基礎上運用隨機係數模型的方法，縮小了生物學變異帶來的偏差。前兩種方法是目前採用較多的方法。
　　前列腺癌患者在隨訪中往往進行了一系列PSA檢測，但究竟如何操作是需要解決的問題。Roberts等對前列腺癌根治術後隨訪患者也分別採用血PSA濃度可測後的首2個PSA值及15個月內全部PSA值計算PSADT並比較，發現計算結果基本相符。Ross等對108例未接受治療的前列腺癌患者進行了隨訪並監測其PSA，分別採用早期PSA值和全部PSA值計算PSADT，經比較發現兩種方法在辨別較短PSADT(<24 m)時沒有差異。使用早期的PSA值計算PSADT，可以更簡便、更早期地幫助判斷患者病情，以便在必要時能及時採取干預措施。
　　3、PSADT在前列腺癌患者隨訪中的價值
　　近年文獻表明，PSADT在對前列腺癌隨訪患者進行預後判斷、療效評價和干預決策時可能具有重要的價值，現按治療方法分述如下。
　　（1）觀察隨訪  對於預期壽命<10年和有生活質量要求的早期前列腺癌患者，可以選擇觀察隨訪。若有某項指標可以儘早提示病情進展的可能，則可能早期進行干預而避免喪失根治的機會。越來越多的證據顯示，psadt可能將成為這項指標。mclaren等［5］發現psadt較前列腺癌分級、分期更能提示處於觀察隨訪中的早期前列腺癌患者疾病進展的可能性，psadt<18個月的患者中幾乎有一半在6個月內病情進展。對於psadt較短的患者來說，宜終止觀察隨訪而採取積極治療措施。但對於選擇一個合適的psadt臨界值來指導臨床工作，目前尚無統一意見。不同的作者提出的參考值不同，從24個月到48個月不等［6-8］。因此，選擇合適的參考值作為臨床治療決策的依據，還有待進一步的研究。
　　（2）前列腺癌根治術後
　　預測臨床復發  較早就有研究指出PSADT和前列腺癌根治術後腫瘤復發有關。Patel等［9］對77例術後PSA升高的患者進行了隨訪，發現PSADT≥6個月的患者中，80％未發現臨床復發；而PSADT＜6個月的患者中，有36％發現臨床復發，兩者相比有顯著性差異。前列腺癌根治術後患者體內可能殘留正常前列腺組織，從而造成血清PSA值升高，但PSA值比較穩定，PSADT較長，而前列腺癌復發時PSADT則較短。故有人提出用PSADT來定義生化復發(通常用術後PSA可測或＞0.2 ng/mL)，以預測臨床復發的可能，但目前尚無確定的用於預測生化復發的PSADT參考值。
　　鑑別復發位置  明確復發的位置可以幫助選擇治療方案，比如局灶復發時放療效果較好，遠處轉移時則選擇內分泌治療，但復發早期往往骨掃描、MRI等無法檢出病灶而幫助確定復發部位。近來有研究發現生化復發後PSADT可能與復發部位有關，從而利於早期決定挽救性治療方案。Patel等。報道PSADT＜6月最能提示遠處轉移，而局灶復發則PSADT相對較長。Pound等發現當PSADT≤10月、Gleason評分＞7或PSA復發時間≤2年時，患者術後發生遠處轉移的可能性較高。雖然目前還沒有一個PSADT值可用來鑑別局部復發和遠處轉移，但這些報道為進一步研究奠定了基礎。
　　預計干預效果  在前列腺癌根治術後患者發生生化復發時，挽救性放療的作用尚未肯定，但近來有人認為PSADT的大小可提示挽救性放療的療效，為選擇合適的治療病例提供幫助。Numata等報道對挽救性放療有反應者(定義為PSA≤0.1 ng/mL)其PSADT平均為6.2月，而無反應者平均為1.9月，兩者差別有統計學意義，其中PSADT≥5月者均對放療有較好反應，故把PSADT作為預計挽救性放療療效的指標，並認為PSADT≥5月時挽救性放療特別有效。挽救性放療效果較好者主要為局灶復發的病例，提示PSADT較長者局部復發的可能性更大。
　　評價患者預後  目前已有大樣本量的研究指出PSADT與患者術後遠期生存率相關。DAmico等。對1 451例前列腺癌根治術或放療後生化復發患者的資料進行了分析，發現不管是根治術後還是放療後PSADT＜3月和≥3月者前列腺癌特異死亡率(prostate cancer specific mortality, PCSM)差別有統計學意義，兩者PCSM的相對危險比為19.6，前者比後者高將近20％。他把PSADT作為評價根治術或放療後前列腺癌患者預後的替代指標。
　　（3）  放射治療後
　　鑑別復發位置  跟前列腺癌根治術後一樣，尚無肯定的結論指出某一PSADT值可用於鑑別局部復發和遠處轉移，但已有不少學者對其進行了研究。Crook等報道放療後出現遠處轉移的病例，其PSADT平均為5.2個月，而僅有前列腺部位局部復發的患者其PSADT平均為12.6個月(P<0.01)。hanlon等也證實psadt與放療後遠處轉移相關。對此還需進一步研究來為臨床提供參考，以鑑別復發的位置，幫助決定是行局部治療(如冷凍療法)還是內分泌治療。
　　評價患者預後和幫助干預決策  如前所述，PSADT已被證實和放療後患者的預後相關。所以，PSADT對放療後生化復發時的高危患者的早期干預可能是有幫助的。Pinover等對放療後生化復發(據ASTRO定義為PSA連續3次升高)的患者行內分泌治療或僅觀察隨訪，其中148例患者PSADT<12月，59例接受建議行內分泌治療，餘89例拒絕，隨訪發現5年無轉移生存率前者更高(78％/57％，P<0.01)，但長期腫瘤特異生存率無差異；100例患者psadt≥12月，89例接受建議行觀察隨訪，餘11例接受了去雄激素治療，結果發現5年無轉移生存率無顯著差異。但該研究為回顧性研究，對高危患者的早期干預能否提高遠期生存率還需作前瞻性的臨床隨機對照試驗來揭曉。< span="">
　　（4）內分泌治療
　　評價患者預後  同樣地，PSADT也已被證實和接受去雄激素治療患者的預後相關。Hanlon等對放療後行挽救性內分泌治療的患者進行了隨訪，發現內分泌治療後PSADT與患者的腫瘤特異生存率和總體生存率相關。
　　預計干預效果  PSADT也可能與內分泌治療效果相關。有學者對36例激素非依賴性前列腺癌患者使用了延期的抗雄激素治療，所有患者此前僅接受了去雄激素療法並隨訪PSA，但最終均發展為激素非依賴性前列腺癌。研究發現治療有效者PSADT平均為12.7個月，而無效者平均為7.5個月(P=0.037)，發現PSADT能幫助預計抗雄激素治療的療效及其持續時間。
　　（5）化療
　　已有研究指出PSADT可能成為評價激素非依賴性前列腺癌患者預後的指標。若某種化療藥物可以影響PSADT，就可能提示該藥可能影響患者的預後。Schmid等對40例接受化療的激素非依賴性前列腺癌患者計算了PSADT，發現部分緩解、疾病穩定和疾病進展的患者其PSADT平均值分別是7.9月、7.5月和3.8月，差別有顯著意義，提示PSADT可能成為評價藥物療效的輔助方法，以彌補骨掃描不能早期發現轉移灶對評價藥效帶來的不足。
　　PSADT在對前列腺癌隨訪病例判斷預後、評價療效和干預決策中已具有一定的價值，正得到越來越多的關注。由於PSA檢測方便經濟，有理由相信在關於PSADT的研究不斷完善後，它將來在臨床應用中必會發揮巨大的作用。