家族性肺動脈高壓如何治療

　　1、發病率及死亡率
　　IPAH和FPAH在疾病衍變和轉歸上基本相同，其預後很差，20年前由美國國立衛生研究院（NIH）資助的全美 PPH註冊登記研究表明，PPH的發病率為1～2/百萬人，其中6％為FPAH患者，該項研究共收集了194例患者，平均年齡36歲，女性和男性病例的比例為1.7：1，首發症狀多表現為氣急（60％）、疲乏 （19％）、暈厥 （8％）、胸痛 （7％）、心悸 （5％）和水腫 （3％），不同患者病情進展差異很大，但大多數患者病情逐漸惡化，未經治療者的中位生存時間為2.8年，1年、3年和5年的生存率分別為68％、48％和34％，與惡性腫瘤相仿。心功能Ⅳ級的患者的平均生存時間為6個月。兒童患者的預後可能較成人更差，中位生存時間僅為10月，但在該研究中兒童患者的樣本量較少。國內的一項註冊登記收集了72例IPHA和FPAH患者，平均年齡為35.9歲，隨訪40.1±20月，1、2、3年和5年的存活率分別為68.0％、56.9％、38.9％、20.8％，與NIH的研究結果基本相似[5]。
　　2、遺傳學特點
　　骨形成蛋白Ⅱ型受體基因（Bone morphogenetic protein type II receptor，BMPR2） 的雜合突變是大多數FPAH的病因學基礎，在FPAH患者中，50％~90％可檢測到BMPR2基因的突變，此外，在25％的IPAH患者和15％的服用芬氟拉明所致的肺動脈高壓患者中，也可檢測到BMPR2基因的突變，這些病例可能是出現了該基因的自發性突變，也有可能是尚未發現的FPAH的患者。迄今為止，在FPAH病例和IPAH的病例中，已經發現超過140個BMPR2的不同突變位點，包括部分基因片段缺失，錯義突變，剪切異常，無義突變和移碼突變。在國人中有2個BMPR2突變位點被報道。
　　FPAH是一種常染色體不完全顯性遺傳性疾病，目前有關該病的基因型和表現型之間的關係還不夠明確，對於某一攜帶致病基因的個體，是否會發病、發病年齡的早晚以及病變的嚴重程度和進展速度，都無法根據其基因型來預測。FPAH具有遺傳早現（genetic anticipation）現象， 即在世代傳遞過程中有發病年齡逐代超前和病情症狀逐代加劇的現象。
　　3、病理及病理生理機制
　　IPAH和FPAH在在組織病理學改變上也基本類似，病變部位主要在肺循環中的小動脈和細小動脈，其特徵性改變包括內膜內皮細胞的增生、毛細血管前非肌性肺小動脈的異常肌化、血管平滑肌細胞增生所致的肌性肺小動脈中層的增厚、原位血栓形成以及內皮細胞的血管增生性叢樣病變等。正常情況下肺循環是一種高容量、低壓力及低阻力的系統，上述病理改變使肺動脈壓力和肺血管阻力不斷增加，最終導致進行性右心功能衰竭，甚至死亡。
　　BMPR2是轉化生長因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）超家族的成員，在調節細胞的生長和分化中發揮重要作用，但BMPR2基因突變與肺血管病變之間的關係尚未完全明確，目前一般認為，BMPR2與其配體結合後，可以通過激活血管平滑肌細胞內Smad信號通路，對p38MAPK依賴的信號轉導通路產生阻抑作用，從而發揮抗增生效應；當BMPR2基因雜合突變後，因突變雜合子的蛋白產物減少，不足以行使正常功能，Smad信號通路被部分阻斷，其抗增生效應減弱，從而出現肺血管平滑肌細胞增生和凋亡的失衡，最終導致肺血管病變。此外，由於該病的外顯率較低，提示其他一些遺傳因素或環境因素也可能參與了該病的發生。
　　4、基因學檢測
　　由於檢測方法的改進，FPAH患者中基因突變的陽性檢出率在不斷提高。以往最常用的方法是對BMPR2基因的蛋白編碼區和外顯子/內含子交界區進行測序分析，但陽性檢出率僅50％左右，此後運用多重連接探針擴增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）結合實時聚合酶鏈反應（real-time PCR）的方法，在相當一部分FPAH患者中檢測出BMPR2基因的大片段缺失或重複突變，此外採用逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）結合測序分析的方法可提高剪接異常的檢出率。目前，在大約70～90％的FPAH患者中可檢測到BMPR2基因的突變，國外已有少數實驗中心將其列入到臨床檢驗項目中，但國內僅限於科研工作之中。
　　5、診斷及鑑別診斷
　　由於肺動脈高壓本身沒有特異性臨床表現，診斷有時頗為困難，特別是兒童患者，易誤診為其他心肺疾病。早期肺動脈壓輕度升高時多無自覺症狀，隨病情進展出現活動後氣促、疲乏、胸痛、昏厥、咯血等症狀；本病體徵多與右心衰竭有關，常見體徵是頸靜脈充盈或怒張，肺動脈瓣聽診區第2心音亢進、分裂，三尖瓣區反流性雜音，右室抬舉性搏動，肝大、腹水等。右心導管檢查可確診肺動脈高壓，肺動脈高壓的診斷標準為肺動脈平均壓在安靜狀態下>25mmHg，在活動狀態下>30mmHg，而肺毛細血管壓或左房壓力。