難治性哮喘的診斷、評估和治療

近年來通過推廣哮喘的規範化診治，哮喘的總體控制水平得到了一定程度的提高，但仍有少數患者即使使用了高劑量的控制性藥物包括聯合治療，哮喘達不到良好控制狀態，目前把這部分患者稱作為難治性哮喘。據估測，難治性哮喘約佔哮喘患者的5％左右，但是造成了巨大的社會和經濟負擔。提高難治性哮喘的診治水平對提高哮喘的整體控制水平和改善疾病預後，降低醫療成本有著重要的意義。導致哮喘難以控制的因素是多方面的，臨床醫生應幫助患者查找和仔細甄別，如胃食管反流病。
　　一、充分認識難治性哮喘的臨床特徵
　　2000年美國胸科學會（ATS）對難治性哮喘的臨床特徵進行了描述。主要特徵：（1）持續性或近於持續（每年半數以上時間）口服激素治療；（2）需要高劑量吸入激素治療。次要特徵：（1）每日除吸入激素作為控制性藥物外，需加用長效β2激動劑或茶鹼/白三烯調節劑；（2）需要每日或近於每日使用短效β2激動劑緩解症狀；（3）持續性氣流受限（FEV1<80％預計值，pef日變異率>20％）；（4）每年1次或以上急診就醫；（5）每年3個或以上療程口服激素治療；（6）口服或吸入激素劑量減少25％即出現加重；（7）既往有致死性哮喘事件。符合1項或兩項主要特徵和兩項次要特徵即可診斷。但同時強調首先應除外誘發加重的因素和保證患者對治療的順從性。
　　以上標準非常量化，便於臨床掌握和使用。1999年歐洲呼吸學會（ERS）也對難治性哮喘進行了描述，並強調所有難治性哮喘患者均應在呼吸專科醫生按照哮喘指南治療6個月以上，在保證對治療依從性的基礎上，除外誘發加重的因素和其他疾病情況下方可診斷。2014年版全球哮喘防治創議（GINA）認為採用第4級治療方案即兩種或以上控制性藥物尚不能達到理想控制的哮喘患者則稱為難治性哮喘。但也強調在保證用藥依從性的基礎上，除外誘發加重的因素和其他疾病情況下方可診斷。
　　以上定義和診斷標準基本類同，但總體上來說，ATS的標準較細化，臨床易於掌握和使用；ERS更強調評估、隨訪和鑑別診斷，而2006年版GINA則更加強調哮喘的控制。只有充分了解和掌握難治性哮喘的基本特徵，才能為開展進一步檢查、評估和確定診斷奠定基礎。我國共識結合以上意見將難治性哮喘定義為採用包括吸入性激素和長效β2激動劑兩種或更多種的控制藥物規範治療至少3-6個月仍不能達到良好控制的哮喘。
　　二、理解和掌握難治性哮喘的診斷和評估程序
　　認識難治性哮喘應從以下三個方面著手。（1）藥物治療方面；（2）誘發加重的因素；（3）相關聯的疾病、合併疾病或症狀類似疾病。
　　藥物治療方面主要包括3個方面：①治療是否充分；②治療的順從性；③吸入技術的掌握和治療方案。遵循指南進行規範化治療以及開展哮喘的教育和管理對改善哮喘的控制水平具有重要的意義。中國哮喘聯盟已在全國範圍內開展“哮喘專病門診和教育管理”的推廣項目，以起到更好的示範作用。
　　綜合國外指南和國內同道實際工作的經驗，我國共識提出難治性哮喘患者的的診斷和評估應遵循以下基本程序：（1）判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度；（2）判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術的掌握情況；（3）判斷是否存在未去除的誘發哮喘加重的危險因素；（4）與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等症狀的疾病鑑別診斷；（5）進行相關檢查判斷是否存在相關或使哮喘加重的合併疾病；（6）反覆評估患者的控制水平和對治療的反應。並且為方便臨床醫生清晰掌握，本共識也描繪了難治性哮喘的臨床診斷與處理的流程圖。
　　以上程序反映了對難治性哮喘的診斷和評估的臨床思維過程，對提高診斷和鑑別診斷水平有重要的參考價值。
　　三、應善於甄別和處理導致哮喘難以控制的因素
　　導致哮喘難以控制的因素是多方面的，臨床醫生應幫助患者查找和仔細甄別。臨床醫生除處方藥物外，應學會通過詳細地詢問病史包括職業史、生活環境、用藥和生活習慣等。如室內、室外環境（變應原或刺激物）、藥物、吸菸、感染、職業暴露等。相關性疾病或合併病如過敏性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵（OSAHS）、心理因素、複發性呼吸道感染均可使哮喘控制不良，只有對以上病症採取充分治療才能有效控制哮喘，因此應進行充分的檢查幫助鑑別。
　　吸菸不僅是哮喘的觸發因素，也是難治性哮喘的重要原因。吸菸和被動吸菸哮喘患者比不吸菸哮喘患者症狀更嚴重，發作次數更多、肺功能減退更快，吸菸也是導致患者對治療產生抵抗的原因，吸菸使哮喘患者對吸入或口服激素出現抵抗或反應降低。2007年由中國哮喘聯盟組織的一項調查顯示，哮喘患者現行吸菸者近10％。勸阻哮喘患者吸菸和幫助戒菸尤為重要。
　　四、成立全國難治性哮喘防治協作組，加強防治研究
　　通過協作組形成全國範圍內的監測網，對難治性哮喘患者進行登記註冊，系統隨訪和跟蹤難治性哮喘患者，瞭解難治性哮喘的自然病史。對更深入瞭解難治性哮喘究竟是一種疾病還是多種不同的疾病有重要價值。建立關於該病患者的臨床、病理和病理生理學特徵的全國性數據庫。縱向性研究，尤其是關於兒童的縱向研究，可能有助於確定兒童和成人難治性哮喘的不同類型。建立能用於免疫學、病理學和基因特徵進一步研究的標本庫，為今後開展更高水平研究奠定基礎。此網絡的建立對加強與亞太地區及世界相關組織的合作和交流提供了基本保障。
　　我們應重視難治性哮喘的流行病學研究，可結合當前進行的全國哮喘患病和發病危險因素的流行病學調查(CARE),以確定難治性哮喘的患病率、發病的危險因素、各種亞型的比例以及所造成的疾病負擔，為今後的開展防治工作提供基線數據。
　　需要開展的其他方面研究包括遺傳學研究，如遺傳性因素在發病中的作用以及藥物遺傳學研究等。難治性哮喘的一個重要特徵是激素的反應性降低，關於糖皮質激素反應性的研究重點應放在是甚麼因素決定重症哮喘對糖皮質激素反應性？甚麼因素能夠逆轉糖皮質激素反應性？
　　難治性哮喘存在不同的炎症和臨床表型，對不同表型的機制研究以及針對不同表型的治療方案的優化和推廣是一項重要的工作。與臨床類型相似，可能有多種病理過程與難治性哮喘的發展相關。持續性氣道炎症與不可逆性氣流受限以及與氣道重塑之間的關聯性研究以及探索和開展無創、準確和可靠的評價方法也是今後的重要研究內容。
　　加快引進和開發新的治療藥物和方法。特別是抗IgE單克隆抗體，國外已有較充分研究結果證明，對伴有血清IgE水平明顯增高的重度哮喘患者經治療後可以顯著地改善哮喘症狀，減少口服激素用量，減少哮喘急性加重和住院率。從2006年起GINA指南已推薦將本品作為治療難治性哮喘的重要藥物之一。因此，協同和配合藥品評價部門，加快對藥物的有效性和安全性研究是今後一個時期非常緊迫的工作之一。支氣管熱成形術（bronchialthermoplasty）已被美國、歐盟、澳大利亞、中國等批准用於治療常規藥物控制不好的重症哮喘，如何實現在我國的引進和使用，特別是如何更好的確定適應症也是今後需要考慮的問題。另外，如何開展具有中國特色的治療學研究，如加強傳統中醫中藥的研究，並建立科學的評估體系，也是今後的研究課題。