認知功能損害是老年群體常見的症狀，嚴重者稱為痴呆。痴呆的發病率隨年齡增長而增高[1]。阿爾茨海默病（AD）是老年期最常見的痴呆類型，故又冠名為老年性痴呆。近年來，隨著研究的不斷深入，對AD及其他認知損害的認識也在深化。
1、 神經變性與認知損害
1.1、 阿爾茨海默病 早在公元前7世紀，已有人注意到衰老可伴隨認知功能下降；18世紀“老年性痴呆（senile dementia）”被公認為是一種不同於正常衰老的特殊病理狀態[2]。1907年，德國神經精神病學家阿爾茨海默（Alzheimer）報道1例進行性認知損害伴精神行為異常的女性患者，其尸解顯示腦組織變性，富含澱粉樣蛋白斑塊（老年斑，SP）和神經原纖維纏結（NFT）；以上病理特徵與“老年性痴呆”相似，但年齡僅為51歲。3年後Kraepelin在其著作中引用了該病例，並冠以病名“阿爾茨海默病”。
嗣後在相當長的時期內，AD一直稱為早老性痴呆，被認為是一種少見病；直至20世紀60年代，才認識到AD是老年期痴呆的主要類型[3]。80年代以來，隨著神經遺傳學及生化病理學等技術的發展，對AD的研究突飛猛進，發現遺傳性早發性AD的發病與澱粉樣前體蛋白（APP）和早老素1和2（PS1/2）的基因突變密切相關，而散發性AD則與載脂蛋白E（ApoE）等位基因相關；認識到澱粉樣蛋白是AD病理過程的中心環節，提出了澱粉樣級聯假說：澱粉樣前體蛋白（APP）酶解異常導致Aβ42在腦內聚集，進而沉積為SP，並促使tau蛋白過度磷酸化而形成NFT，最終引起神經元功能障礙和認知損害[4]。AD的澱粉樣蛋白假說提出後引起了普遍關注，相繼推出了一系列AD的臨床和病理學診斷標準，包括Khachaturian、CERAD、Braak和Reagan等標準，均以腦組織病理變化（SP或NFT）作為基礎[5-9]。“老年性痴呆”的病名也先由“阿爾茨海默型老年性痴呆”取代，最後被冠名為“Alzheimer病”。
AD的主要臨床症狀為慢性進行性認知功能損害，以記憶力減退為核心，並有其他認知領域（計算、定向、語言等）功能受損，其嚴重性已達痴呆程度，足以影響日常生活能力。對認知損害的篩選常藉助於MMSE等量表，而ADAS-Cog等量表則能對認知功能進行精確評估。實驗室檢查有助於AD的診斷，包括MRI（內側顳葉萎縮）、腦脊液（Aβ42降低，tau蛋白增高）和PET（雙側顳葉糖代謝降低）等。對AD的研究已逾一個世紀，儘管在AD的發病機制、診斷和治療諸方面的研究取得了長足的進展，但仍不盡如人意，今後的研究還任重道遠。
1.2、 輕度認知功能損害 儘管AD的診斷標準在不斷改進，並能滿足研究和臨床實踐的需求，但上述各版本的診斷標準均無法迴避這樣一個事實：在無明顯認知減退者腦內也可見到程度不等與AD類似的病理學改變。此外，臨床上常遇到相當數量的老年人存在記憶力或其他認知領域功能下降，但達不到痴呆或AD的程度，日常生活能力基本完好，故在病理學上或臨床上如何準確界定正常衰老與痴呆成為亟需解決的問題。因此，20世紀80年代輕度認知損害（MCI）的概念隨之應運而生[10]。
MCI為一臨床症狀群，是介於正常老年和輕度痴呆之間的一種認知受損狀態。患者認知受損程度較輕，未達痴呆（或AD）的程度，其日常生活能力無損。但MCI進展為AD（VaD或其他痴呆）的風險要高於正常老年人群。據研究，MCI每年進展為AD的幾率為10％～15％，遠高於正常人（1％～2％），是痴呆的高危人群。MCI有若干亞型，以遺忘型MCI居多，其他尚有單純非遺忘型和多認知領域損害型等。AD所用的一些實驗室手段，如MRI、腦脊液檢、PET等檢查同樣也適用於MCI。原先應用MMSE對MCI進行初步評估，但該量表對MCI特徵性的記憶受損領域（如情景記憶）缺乏敏感性，對各認知領域的評分權重也與MCI不相適應；近年推出的蒙特利爾認知評估量表（MoCA）系以MCI為對象對MMSE進行全面修訂而成，較適合MCI的臨床測驗。值得重視的是，MCI具有相對可逆性，據報道有20％～25％的MCI最終認知功能逆轉為正常，因而早期發現MCI並及時進行適當干預治療，臨床意義頗大。
2 、血管病變與認知功能損害
2.1、 血管性痴呆 早在19世紀末即已認識到血管因素是認知損害的重要病因；1974年Hachinski提出“多發梗死性痴呆”的病名，從而使血管性痴呆（VaD）的概念問世。嗣後，隨著磁共振成像（MRI）等技術的問世及廣泛應用，對VaD的研究起了促進作用。VaD的核心內容是既存在痴呆，又有腦血管病的基礎，並且痴呆與腦血管病兩者密切相關；作為病理基礎的腦血管病，除多發性梗死外，尚包括單一重要部位的梗死、廣泛性腦缺血缺氧或腦出血等。目前，VaD已成為老年期中發病率僅次於AD的痴呆類型。
2.2、 血管性認知損害 猶如神經變性病變所致認知損害嚴重者為AD，輕者為MCI一樣，血管病變所致的認知損害也包含達不到痴呆程度的病例，它們在臨床上頗為常見，既不正常又不能歸類於VaD，從而促使在20世紀90年代萌生出血管性認知損害（VCI）的概念。
VCI是各種腦血管病及其危險因素所致程度不一的認知損害總稱，患病率高(據估計老年人為5％)，具有相對可治性，因而備受關注。VCI在臨床上分為非痴呆性VCI(VCIND)、VaD和混合性痴呆等。由於其內涵深廣，為研究提供了巨大空間。然而，正因為組成VCI的兩大要素――病因(血管因素)和症狀(認知損害)的覆蓋面大，具有高度異質性，使正確掌握VCI的內涵增添了難度。例如，腦的非梗死性缺血性病變是VCI的病因之一，但其在MRI上所表現的腦白質高信號（WMH）卻常見於正常老年人，如何將之與VCI鑑別頗有難度；VCI認知損害譜跨度甚大，儘管皮質性(如單一重要部位)梗死常影響某些特定的認知損害譜，但VCI中更為多見的皮質下病變往往因累及前額葉-背側紋狀體等通路而同時影響執行功能、信息處理速度和情緒穩定性等，構成複雜的“皮質下綜合徵”，使常用的神經心理學測驗敏感性受限。VCI的VCIND亞型有時與MCI的非遺忘亞型頗難鑑別，因後者有可能源自血管病變，故VCI有“VaD前MCI”之稱；而多認知領域損害型MCI則易於進展為VaD而非AD。因此，如何在臨床上準確甄別出VCI甚為迫切而重要。近年美國與加拿大共同推薦的VCI神經心理學測驗方案，在強調檢測執行功能的前提下，涵蓋了認知功能的各個領域，並涉及VCI常見的抑鬱等情感症狀，增大了VCI診斷的精確性和可操作性，具有較大的臨床指導意義。
3 、認知損害中變性因素與血管因素的關係 長期以來，AD被認為是“純”變性疾病，而VaD則為“純”血管性疾病。隨著研究的不斷深入，以上觀點已受到質疑。
1997年一項對老年修女的病理研究（Nun study）發現，死者腦內SP和NFT的負荷與生前認知損害的嚴重程度之間並不吻合，而腔隙性梗死灶卻能灶卻增加負荷與認知功能的相關性[11]，從而重新喚起了對腦部血供與認知受損關係的重視[12]。2001年英國一項大型多中心縱向研究顯示，不少晚發性痴呆患者存在AD性與腦血管性雙重病變[13]。僅有輕度亞臨床（沉寂性）AD病理改變或輕度亞臨床腦血管病的患者進展為痴呆要晚於同時存在兩種病變者。近來有研究顯示有痴呆的老年人SP和NFT的負荷程度（30％）與無認知損害者（24.2％）相似；而前者腦部AD性病變常與血管病變和路易小體共存。同時存在多種病理學改變者從正常認知轉化到MCI，以及從MCI轉化到痴呆的可能性明顯增大[14]。晚發痴呆（late-life dementia）皮質和海馬常存在多種不同的病理學改變[15,16]。即使輕微的血管損害也會對其腦功能產生明顯影響，從而動搖了以往認為AD痴呆嚴重程度僅與AD特徵性病理學改變相關的觀點；以往群體研究中AD診斷的準確性也受到懷疑。研究證實，倘若僅將無任何血管病變的痴呆定義為“純”AD，則以往診斷為AD的病例逾半將被否定。據稱75歲以下痴呆的發生與SP和NFT關係密切，而90歲以上者則否[17]。可見，以往將晚發痴呆完全歸因於腦部SP和NFT變化的觀點過於絕對。
近年，Fotuhi等提出了痴呆發病的動態多邊形假說（dynamic polygon hypothesis），認為晚發痴呆的病機與早發性AD迥異，早發性AD主要因SP和NFT的毒性作用所致，而晚發痴呆則發病複雜，與皮質和海馬體積的關係密切，取決於影響皮質和海馬體積的諸多病理過程（如炎症、卒中、tau蛋白病、共核蛋白病和澱粉樣蛋白聚集等）與具有正面或負面影響的環境因素（如教育、運動、休閒活動或肥胖）之間的相互作用。SP與NFT只是影響皮質和海馬體積及突觸密度並最終決定晚年認知功能的眾多因素之兩種而已[2]。該假說摒棄以往過於強調SP和NFT對AD發病影響的傾向，綜合考慮腦功能、心血管功能、神經可塑性以及最終於晚年發生的認知損害等眾多因素，強調遺傳所致的固有病理過程與環境可變因素之間動態性相互作用，認為有利和不利遺傳因素之間，以及有利與不利環境因素之間的平衡可能始終貫穿於早年和中年，持續影響腦功能，對晚年認知功能是否受損起決定作用[2]。澱粉樣斑塊負荷在一定程度上由遺傳背景決定，但可被環境因素如飲食、運動或腦創傷等改變；如同腦部微血管病變程度一樣，澱粉樣蛋白的水平也可能受生活方式的影響。研究證實，與衰老伴隨的認知功能受損相關的因素包括肥胖、抑鬱、高血壓、糖尿病、高膽固醇、吸菸、酗酒、ApoE基因型、高同型半胱氨酸水平、沉寂性卒中、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性應激、腦外傷、胰島素反應性異常及葉酸和維生素B12缺乏等，均在細胞和分子水平不同程度地短暫或持久地改變腦結構，最終影響海馬體積和認知功能。因此，與早發性AD不同，晚發痴呆在一定程度上具有可預防性；接受教育、鍛鍊、適量飲酒、腦力勞動、進食魚類、水果和蔬菜等能降低晚發痴呆的風險。據信這些因素可能通過促進血管發生或增加腦內腦源性神經生長因子（BDNF）的水平而增加突觸密度，導致認知儲備增強[18]。
4、 尚待解決的問題 研究發現，正常人、MCI或AD患者的澱粉樣蛋白的年沉積速率與神經變性和腦體積縮小的速率不盡相一致[19]，與以往觀察到的痴呆進展速度與澱粉樣蛋白沉積程度不一致相應[14]。因而，對晚發痴呆與早發性AD的關係，即晚發痴呆是早發性AD的續體，抑或是另一種疾病仍有待進一步探討。或許，晚發痴呆由某些未知的基因或蛋白質觸發。晚發痴呆的皮質和海馬明顯萎縮，與痴呆嚴重程度和進展速度的關係較之白質病變、梗死灶、SP、NFT或路易小體等更為密切。此一萎縮的病理遺傳基礎不明，是否源自並非卒中、AD、炎症或路易小體的其他病變仍有待研究[17]。Aβ被作為AD重要的治療靶點，但對晚發痴呆是否依然如此尚需進一步確定。若NFT病理學改變與認知損害程度的關係較之Aβ更為密切，則治療焦點似應轉向對tau蛋白聚集物的解離。
5 、 痴呆分類新觀點 隨著對認知損害和痴呆研究的不斷深入，對痴呆的分類也不斷有新的認識。傳統上根據病因學、受累腦區或臨床症狀對痴呆進行分類[1,20]，目前沿用的分類依據病因，將痴呆分為AD、VaD、混合性痴呆和其他類型痴呆。近年Emre等提出一種基於發病機制的分類方法，將痴呆分為原發變性性和繼發性（症狀性）兩大類[21]。原發變性性痴呆的特徵是易感神經元選擇性喪失，功能上所對應的腦區及好發部位隨疾病不同而異。其下又分為單純性痴呆（包括AD、Pick病等）和痴呆疊加（dementia-plus）症。前者以痴呆為唯一表現；後者除痴呆外還存在其他系統如錐體外系、錐體系或自主神經系統的症狀，這些症狀與認知功能損害的發生可先可後，或同時發生，包括PD性痴呆、路易體痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底節變性和亨廷頓病等。繼發性痴呆進一步分為3種主要亞組：直接損害腦組織的疾病；引起顱內壓增高進而引起腦結構損害的疾病；體內缺乏某些必須物質或血中正常成分水平過高或過低導致的腦功能異常，如內分泌、中毒性和代謝性疾病。該分類方法有助於理解不同疾病何以對腦部產生有害作用並導致痴呆，易於形成合乎邏輯的診斷思路框架。
認知損害的診斷過程包括兩大步驟。其一為詳細詢問病史，進行系統的體檢及神經心理學測驗，以確定是否存在認知損害或痴呆；其二是對各種認知損害和痴呆進行分類和鑑別，最後明確病因。
6 、結語 對認知損害的認識在不斷改變和深化，有些陳舊的觀點已被或正被廢棄，而某些新的觀點已達成共識。例如，80歲以上晚發認知損害者腦部可能並存變性和血管病變等多種病理變化，腦部僅有單一病變者（如“純”AD 、LBD或海馬硬化）少見等[2]。諸多因素影響認知功能損害的發生發展，包括遺傳及環境因素，這些因素對認知功能可能有利或有害。進一步闡明這些因素在認知損害過程中的作用，對認知損害高危者實施早期干預，通過改變生活方式及使用針對性藥物來逆轉腦部血管性和AD性病理改變，無疑對防治認知損害具有重要意義。
