膽囊結石的發病是多因素的。膽汁是一個複雜的含水的膠體系統，對實行正常的生理功能是必不可少的，包括脂質的排洩。膽汁形成主要是在肝臟毛細膽管，它是肝細胞的緊密連接處形成的小(1-2微米)空間。膽汁是由水，電解質和多種脂質溶質形成的複合物，包括膽鹽，磷脂( > 96%為混合卵磷脂)，和膽固醇，以及蛋白質與結合膽紅素。磷脂和膽鹽使膽固醇溶解於水溶液中，以利於膽汁從膽道系統流入消化道。在健康人，分泌的膽汁的大約一半，於消化間期在膽囊內儲存，濃縮，微酸化。改變膽固醇、磷脂、和膽鹽的相對或絕對的比例，導致膽固醇過飽和並使膽固醇從膽汁溶液中相分離。最常見的變化是肝臟分泌過多的膽固醇。過多的膽固醇與膽汁磷脂形成單層簿片。這些單層簿片在適當的物理化學條件，可以聚集形成多層簿片，最終以膽固醇水合物晶體洩出並聚集在膽囊內。當這些晶體與膽囊分泌的粘液凝膠聚集後即形成膽囊膽固醇結石。大部分膽固醇結石在膽囊中形成。在罕見的情況下，如膽道磷脂分泌的遺傳性缺陷，則結石可以在膽道的任何部位形成。
肥胖的人患有高膽固醇的機率要高，即所謂的代謝綜合症。自然膽汁中排洩的膽固醇含量也相對較高，因此代謝綜合症的人患膽結石的機率也就高。統計的結果發現代謝綜合症的人患膽結石的機率是無代謝綜合症的人群的4倍左右。
那為甚麼瘦的人也得膽結石呢?大致的原因如下：
1， 因為減肥突然瘦下來，大量的體內儲存的膽固醇集中從膽汁中排出，使得膽汁中膽固醇濃度突然升高，並沉澱成膽結石。因此，減肥也要慢慢來。
2， 膽囊內細菌或病毒感染引起的炎症也是膽結石的原因之一。最常見的是幽門螺桿菌感染可能是部分膽結石的起始原因。因此，上腹不舒服要查一下幽門螺桿菌。如果有感染要及時清除。
3， 膽囊內的膽汁是不斷更新的。當不吃飯時肝藏產生的膽汁存於膽囊內，並慢慢濃縮。吃飯時膽囊排空，將膽汁與食物混合幫助消化。排空的膽囊將再次收藏肝臟產生的膽汁供下次吃飯時再用。如果長期不吃早飯，那麼長期夜間濃縮的膽汁不排出，久而久之小的沉澱堆積成結石。因此，不吃早餐不是好習慣。另外，長期不吃飯，用靜脈營養的重病患者也會有膽汁淤積，併發膽結石。
4， 我們也經常見到，膽囊結構異常不利於正常膽囊的排空，久而久之小的沉澱堆積成結石。這種情況一般也不宜用保膽取石的方法治療。
5， 有的藥物也能誘發膽囊結石。比如長期使用頭孢曲松可以引起膽汁鬱積，併發結石。治療用藥生長抑素及其類似物可以同時抑制膽囊排空，誘發結石。因此用此類藥物的患者要主要併發膽結石。
6， 很多遺傳性疾病常常合併膽結石，如高雪氏病，地中海貧血，生長抑素產生多的綜合症和疾病，都會使得膽囊內膽汁成分變化，脂質或膽紅素過高，或膽囊排空障礙引起膽結石。這種情況，治療膽結石僅僅是指標，原發疾病要認真治療。
