炎症性腸病與妊娠

　　多數炎症性腸病患者起病時較年輕，約50％ 的患者初診年齡 <35歲，25％ 在診斷為炎症性腸病後面臨首次生育的問題。這些育齡期炎症性腸病患者常擔憂自身疾病和病情進展會影響生育，對治療藥物的安全性亦產生疑慮。毫無疑問，面對患者的種種擔心，醫師的建議在很大程度上影響了患者的態度和選擇。此外，醫師對患者病情的認識和控制程度、藥物的選用等對妊娠是否成功亦起關鍵作用。為消除患者的顧慮和誤解，臨床醫師要應對炎症性腸病患者的生育、妊娠、哺乳等一系列問題有一正確全面的認識，並給予科學合理的建議和指導。這裡我們編寫了相關問題並以問答形式為大家提供參考。當然，不少問題是有爭議的，提供的答案可能不完全準確，具體病情還需諮詢您的醫生，進行針對性的討論。
　　1、炎症性腸病患者能成為父母嗎？
　　就整體而言，答案是肯定的。但是，當您計劃懷孕時，必須關注許多基本的問題。下面我們將進一步詳細討論。您必須明白，只要炎症性腸病病情穩定。處於緩解期，您計劃懷孕是安全的。這時候，您的生育能力不會降低，您的懷孕同健康男女將不會有明顯區別。
　　當然，您必須用藥物控制疾病，儘可能使病情維持緩解。這時候，您服用的某些藥物，可能有潛在不良反應，對一般患者可能無關緊要，但對懷孕女性而言，這些藥物在妊娠期可能有害。所以，您必須向您的醫生說明您有懷孕的意願，讓他/她來指導您妊娠期的用藥，這樣才可能保證母孕安全。
　　2、炎症性腸病影響患者的生育和妊娠嗎？
　　先談一下炎症性腸病婦女的生育能力問題。
　　患有潰瘍性結腸炎的婦女通常與健康的婦女具有一樣的生育能力。一個例外是腹部大手術可能影響。腹部大手術指的是部分或完整的大腸（結腸）切除，小腸-直腸吻合術或迴腸造瘻術等。有調查顯示，作過此類外科手術的婦女總體生育能力有輕微下降。當然，這裡還有育齡女性不願懷孕的主觀因素在內。這些女性可能出現生育能力的降低，但通常是短暫的。幾星期、幾個月之內可以完全恢復。
　　對於克羅恩病女性生育能力的問題是不瞭解也不十分清楚。一般來說，當疾病處於靜止期，生育能力不受影響，在疾病的急性期和外科大手術後，生育能力將會有短暫的降低。這可能導致閉經，這是一個常見的症狀，是由疾病活動引起體重顯著減少帶來的。
　　疾病活動期的育齡女性，生育能力輕微下降將在生物學上表現出來。為了保證懷孕成功，懷孕要延遲到最好的時機，同時炎症性腸病患者及其家屬要避免額外的壓力。在外科傷口完全癒合和疾病穩定後，婦女的生育能力不會受大的影響。雖然研究表明，接受外科手術的炎症性腸病患者生育能力有輕微下降。但請注意，懷孕的失敗不能老是歸咎於炎症性腸病。實際的情況是，甚至是健康婦女，如不加保護性措施，也只有90％的人能成功懷孕。
　　3、炎症性腸病的男性患者的生育能力是怎樣？
　　男性的生育能力通常不受炎症性腸病的影響。但是，在骨盆和肛門區的膿腫和瘻管可能會影響勃起和射精。接受過大手術、特別是肛門區手術的患者，也會發生類似障礙，但發生率很小。
　　需要指出一個特別的情況，柳氮磺胺吡啶會引起男性生育能力的短暫喪失。在這些接受藥物的男性中，發生率為80％。為甚麼會出現短暫的生育能力喪失？原因還不是單方面的，包括精子數減少、精液量減少和精原細胞結構和活力異常等。不過，不用擔心，當停止服用這些藥物、或只服5-氨基水楊酸兩個月後生育能力將會恢復。
　　4、炎症性腸病何以影響孕程和嬰兒的健康？
　　炎症性腸病對與孕程和嬰兒的健康有不利影響，但比較小。一般來說，患有克羅恩病或潰瘍性結腸炎的孕婦85％表現正常，生出先天畸形的嬰兒的發生率僅為1％。這種發生率與健康孕婦所觀察的數字相符合。所以，炎症性腸病妊娠後發生這種新生兒畸形的風險不會增高。我們要告訴大家，即使是健康的婦女，懷孕也不可能全部正常。實際上，懷孕和影響嬰兒健康出現不正常情況的問題發生率約為15％。
　　與健康婦女相比，炎症性腸病對懷孕會有不利影響主要與病變是否活動有關。據調查，疾病活動期將使發生難產的機會增加。疾病靜止期或輕微的炎症活動對妊娠和嬰兒影響很小。
　　因此如果有可能，懷孕應該被計劃在疾病的靜止期或輕微的炎症活動期。假如懷孕發生在疾病活動期，那要注意，可能會發生流產、早產和難產等問題。由此看來，控制疾病最為重要，而且凡是活動期的疾病都應該積極治療。疾病控制好了再懷孕，這樣才能確保母嬰平安。
　　5、 懷孕後症狀會不會加重？
　　懷孕對炎症性腸病的影響，主要取決於懷孕前疾病是否處於活動狀態。調查發現，75％的懷孕前疾病處於靜止期的患者，懷孕期間繼續保持在靜止期；51％的懷孕前疾病處於活動期的患者，懷孕期間疾病仍將保持中－重度的活動性。即便是予以積極治療，懷孕過程中疾病多數仍然會處於活動期。所以我們建議應在疾病處於緩解期時懷孕。
　　尤其要指出的是，懷孕期或產褥期初次發病的潰瘍性結腸炎女性，情況就大不一樣。一旦發病，其疾病的病情主要表現為重型或呈暴發性發作，有可能威脅到患者的生命。所以儘管這種情況比較少見，也應予以高度重視。
　　6、計劃懷孕前，需要進行哪些醫學檢查來評定妊娠安全問題？
　　這裡沒有固定的做法。這個問題需要您單獨和您的醫生討論。如病情需要，有時還可能進行侵入性的檢查例如腸鏡和放射學檢查，但不是所有的病例都需要。
　　詳細地和您的醫生討論您的病史，現在的情況和實驗室檢查來評定疾病的活動情況和營養狀況。這應該在計劃懷孕前進行。建議約請資深醫師進行腹部檢查和超聲探測，並將結果詳細記錄。這些對以後妊娠以及分娩都具有重要價值。
　　個別炎症性腸病患者可能需要更深入的檢查，包括腸鏡和放射學檢查。檢查的目的是為了確定病情活動與否和進行正規的治療。有些結果可能提示您需要增加攝入某些維生素和礦物質如維生素B12、葉酸和鐵等。建議孕婦在懷孕早期服用葉酸。因為在胎兒的生長髮育過程中，葉酸能幫助防止神經缺陷發生。另外要注意，服用柳氮磺胺吡啶可能降低小腸對葉酸的吸收。
　　7、怎樣看待外科手術與妊娠的問題？
　　一般來講，曾經因為炎症性腸病而作過的腹部外科手術對妊娠沒有甚麼影響。即使是較大範圍的結腸切除、並已作結腸造瘻的患者，也可以安全妊娠。但是。妊娠和手術之間要有充分的間歇時間進行康復，而且，要保證外科手術後疾病控制良好，病情沒有活動。
　　進行了一次大的外科手術之後，通常間隔一年以後再考慮懷孕。需要注意，結腸造瘻者更要注意保證懷孕時全身營養狀態已經康復。如果不這樣，結腸切除術+結腸造瘻術後早產的發生率會增加。
　　在某些特殊情況下，妊娠期可能要進行某些必要的外科手術。不用擔心手術會導致早產和先天畸形。就是稍大一點的外科手術，只要管理得當，也可照樣安全妊娠。
　　8、妊娠會影響炎症性腸病的自然病程嗎?
　　大多情況下，妊娠對炎症性腸病的活動性和恢復期的維持沒有影響。只有在個別病例,炎症性腸病在妊娠期出現較大的變化，有的為明顯好轉，有的卻是明顯惡化、甚至暴發加劇。
　　克羅恩病恢復期懷孕的女性中，約有15％出現病情的急性發作。不過，這個比率與其它非懷孕者的發生率一樣。假如在孕期頭三個月活動性疾病，那麼，將有1/3患者整個孕期病情活動。而且產褥期疾病的活動或暴發加劇的可能性增加。
　　對於患潰瘍性結腸炎的孕婦來說，妊娠對疾病的活動期沒有重要的影響作用。患有潰瘍性結腸炎的婦女在疾病的恢復期懷孕，大約1/3在孕期急性發作，這也和非懷孕的女性患者的病程變化無顯著差異。
　　據統計，妊娠六個月和產褥期，炎症性腸病病情的急性發作的頻率增加。大部分克羅恩病活動期懷孕的婦女在整個孕期病情活動。
　　需要指出的是，藥物治療對孕期炎症性腸病可以加速病情緩解、好轉。藥物治療還可以疾病維持於穩定期，減少活動。請注意，雖然藥物治療大大保證了妊娠安全，但有的患者還有可能出現活動。據調查，孕期炎症性腸病症狀的惡化可能會影響以後的妊娠。
　　9、炎症性腸病會在妊娠過程首次發病嗎?
　　完全可以。克羅恩病和潰瘍性結腸炎都可能在妊娠期首發發作。不過，患者的病情並不會比非懷孕的炎症性腸病患者更嚴重。
　　需要指出，在妊娠情況下，要警惕因為患者對內鏡檢查的恐懼而延遲明確。如懷疑為妊娠合併炎症性腸病，仍然應當提倡進行腸鏡檢查和/或放射學檢查，以明確診斷。
　　10、妊娠過程能用治療炎症性腸病的藥物嗎?
　　人人都知道在孕期、甚至在計劃懷孕前就要避免服用藥物，以保護未來的孩子，避免不必要的損害。這樣對炎症性腸病的藥物治療提出了挑戰。
　　人們很關心炎症性腸病相關的藥物的安全性資料。要注意的是，患者孕期中服藥問題只能由醫生的建議決定。醫生處方藥物是也是因人而異。必要時需經專家會診決定。這樣才可能實現最高安全性。
　　因此，炎症性腸病孕期服藥的一般規則是，只選擇那些絕對必需的藥物。當然，不應該忘記：如有效地治療炎症性腸病，母嬰健康的嚴重威脅是不能消除的。
　　這裡要重複我們上面所說：即使為健康婦女，只有85％的妊娠是沒有複雜問題的。
　　總而言之，要把握妊娠期婦女炎症性腸病的治療要點。原則基本上與非懷孕的患者一樣，採取正規的藥物治療。另一方面，要充分注意患者的個體化特徵。
　　11、服用炎症性腸病的藥物對嬰兒有影響嗎?
　　回答這個問題較難，因為有些藥物還沒有肯定的研究結果。所以，每個炎症性腸病患者治療都應當由產科醫生和內科專家或消化科專家共同協商決定。糖皮質類固醇（如強的松龍、氫化可的松）和柳氮磺胺吡啶或5-ASA的常規劑量，目前還未發現對於未出生的胎兒有何損害。儘管如此，在孕期的前三個月，這些藥物的運用仍然需要小心和嚴格。處於緩解期的患者需要5-ASA或皮質類固醇維持治療的，要繼續按照病情和醫囑服藥或減量服藥。即使確診懷孕後，仍然如此。因為，病情活動對胎兒具有更大的危險。如果妊娠期炎症性腸病急性發作，為儘快地控制病情，應該調整用藥。治療不充分，炎症性腸病對母嬰危害超出藥物本身。
　　炎症性腸病的常規治療主要為5-ASA或激素。迄今為主，這種常規治療對妊娠早期母嬰沒有不良反應。前面已經說到，柳氮磺胺吡啶可能導致生育能力的短暫下降。因此，5-ASA比較適用於計劃懷孕的夫婦。
　　有關布地奈德在妊娠期用藥的安全性目前還沒有充分的臨床依據。至少還未發現對母嬰的風險問題。儘管如此，布地奈德給藥前，醫患之間必須進行適當的討論後作出決定。
　　其它藥物如抗生素或免疫調節藥如硫唑嘌呤(AZA)或6-巰嘌呤等，需要掌握嚴格的用藥指證，並且要由經驗豐富的專家會診後決定。免疫調節劑如環孢素A、氨甲蝶呤(MTX)、他克莫司和嗎替麥考酚酯等使用前必需仔細討論。一般來說，這些藥物不宜使用於妊娠期。AZA 為妊娠 D 類藥物，現有效的臨床資料提示妊娠期間使用 AZA 不會增加妊娠不良事件的發生風險。ECCO 指南亦明確指出 AZA 是安全的，具有良好的耐受性，可於妊娠期間繼續使用。MTX 和沙利度胺 (thalidomide) 屬於 X 類藥物，有明確致畸作用。因此，接受 MTX 治療的患者應採取避孕措施，如考慮妊娠的患者應在計劃妊娠前至少 6 個月停藥；對於男性患者，因 MTX 有可逆性精子減少作用，應在計劃妊娠前 3 個月停藥。畸形學信息專家組織 (OTIS) 推薦為降低出生缺陷發生率，應在計劃妊娠前至少 1 月停用沙利度胺。環孢素為妊娠 C 類藥物，可通過胎盤屏障，目前尚無環孢素致畸的報道，但已有其致早產、胎兒低體重的報道。此外，動物實驗顯示孕期給藥有不良反應，特別是氨甲蝶呤，大劑量導致妊娠終止。雖然一些炎症性腸病患者和器官移植者應用他克莫司和嗎替麥考酚酯並未顯示不良反應，但對妊娠影響如何，尚需進一步評估。因此，當患者在服用環孢素A和他克莫司時意外受孕是，是否終止妊娠，目前還不能明確一致意見。
　　生物類製劑英夫利昔 (IFX)、阿達木單抗 (ADA) 為妊娠 B 類藥物，兩者在妊娠中晚期均可通過胎盤。有研究發現，新生兒在出生 6 個月內可檢測到體內 IFX 含量，且這種免疫耐受可能會增加新生兒後期感染風險並對免疫接種產生一定影響。對於 ADA，目前尚無確切研究證據表明其對胎兒有影響。因此，妊娠晚期應考慮停用 IFX 和ADA。且尚無依據肯定炎症性腸病合併妊娠使用IFX有效。因此，不推薦在孕期使用IFX。推薦使用硫唑嘌呤。使用IFX的患者避孕時間至少延至停藥三個月後。由於不少使用IFX的母親分娩健康嬰兒，所以，沒有依據使用IFX的孕婦必須終止妊娠。
　　炎症性腸病妊娠期使用例如甲硝唑或環丙沙星等抗生素必須嚴格掌握指證。這些藥物長期使用是禁忌的。其理由為：就對炎症性腸病病情而言，這些藥物比用糖皮質激素或5-ASA的標準治療療效差，這些藥物只是備用而已。標準用藥無效，在考慮用抗生素前，也應先考慮皮質類固醇。
　　此外，炎症性腸病孕婦必須小心使用止瀉藥物（如易蒙停或阿托品）。因為有報道，上述藥物對胎兒有致畸風險。歐車前子是比較好的選擇，常常對腹瀉有用。
　　12、口服避孕藥會引起或加重炎症性腸病嗎?
　　曾經有研究顯示，服用口服避孕藥的女性克羅恩病發生率稍有升高，而且發生急症也可能增多。但是，另外一些研究不支持。至於口服避孕藥和潰瘍性結腸炎之間的關係，目前還沒有證據顯示兩者有何關聯。
　　一般來說，服用口服避孕藥發生炎症性腸病的風險或症狀惡化的幾率是很低的。目前還沒有炎症性腸病使用口服避孕藥的明確的禁忌證。
　　此外，有些炎症性腸病由於嚴重腹瀉，可能會影響藥物吸收。這一點很重要。因為需要讓這些患者知道，避孕的有效性有可能降低。
　　13、免疫調節藥物硫唑嘌呤或6-巰嘌呤在孕期能服用嗎?
　　如果有可能，應當在計劃懷孕前三個月就停用免疫調節藥物如硫唑嘌呤或6-巰嘌呤等。其理由是，根據目前的認識，這些藥物孕期的風險性還不能確定。需要指出的是，如果服藥期間懷孕了，有無必要終止妊娠是要認真考慮的。目前還沒有資料顯示上述免疫抑制劑會造成新生兒畸形或宮內死亡。
　　根據最近來自器官移植和風溼病治療的炎症性腸病患者研究，服用硫唑嘌呤或6-巰嘌呤的女性妊娠可能是安全的，但不反對終止妊娠，尤其是繼續服藥者。如果要決定停用硫唑嘌呤者接受治療的同時懷孕，這需要醫患雙方仔細討論，分析利弊，才好作出決定。參與這一決定者需要有高度的責任感，包括患者、婦產科醫生、消化科醫生共同討論。
　　妊娠前男方服用硫唑嘌呤或6-巰嘌呤對胎兒的影響也有爭議。國外有調查發現，男性在孕前三個月服用這些藥物，流產和先天畸形的風險增高。由鑑於此，建議在計劃懷孕前三個月，男方停用硫唑嘌呤。其理由是，硫唑嘌呤可能引起精原細胞基因物質的破壞、新的精原細胞基因物質的生成需要90天。
　　14、妊娠晚期和母乳期使用皮質激素安全嗎?
　　現在普遍認為，治療炎症性腸病的皮質激素劑量與流產或胎兒畸形的風險沒有關係。在妊娠後期，大劑量皮質激素可能降低新生兒的腎上腺皮質類固醇產量，導致新生兒出生後血中可的松水平較低。因此，凡是妊娠後期服用大劑量的皮質類固醇的患者，其分娩的的新生兒應該被由經驗豐富專家嚴密監測。如有必要，根據實際情況，檢測體內可的松水平，確定是否需要採用替代療法補充可的松。而且，有時還需要兒科醫生連續隨訪。
　　實際上，新生兒發生持久的腎上腺皮質功能低下的幾率很小。大部分新生兒在中斷可的松治療後，腎上腺功能很快正常化，分泌足量的可的松維持生理需要。
　　有關妊娠期使用布地奈德的經驗很有限。理論上，布地奈德在母體的肝臟中快速代謝，進入循環的藥量很小，通過乳汁轉移到嬰兒的量更小。所以，炎症性腸病女性在妊娠期和哺乳期可以支持使用布地奈德。目前還沒有報道布地奈德服用後嬰兒出現甚麼不良反應。哮喘女性妊娠期較長時期使用布地奈德者，未見胎兒畸形的風險升高。但是，該藥物使用的經驗有限，應該向那些妊娠婦女提出合理的建議。
　　15、在孕前5-ASA治療要中斷嗎？
　　與阿司匹林不同，5-ASA的治療劑量不會影響凝血功能，也不抑制血小板生成。而且5-ASA吸收進入的血液的濃度極低，影響胎兒的可能極小。而隨意中斷5-ASA治療仍然可以導致臨床緩解期炎症性腸病孕婦疾病的復發，從而不利於妊娠。所以，沒有必要在孕前中斷5-ASA的治療。
　　16、炎症性腸病有必要終止妊娠嗎？
　　在實際中，因為炎症性腸病而需終止妊娠的很少，也可以說沒有必要。應該指出，孕婦的炎症性腸病由負責她的醫生給予恰當的治療倒是重要的。
　　17、哪些診斷方法可以在妊娠期安全使用？
　　腹部超聲檢查和直腸超聲檢查對母嬰無害。這些檢查可以對病情的活動性和疾病的病程提供重要的信息。只要準備充分，由經驗豐富、技術熟練的醫師擔當檢查者，孕期婦女完全可以安全地實行胃鏡和結腸鏡檢查。
　　當然，侵入性的檢查方法只限於絕對必需時才進行，目的是為了決定最合適的治療方法。MRI沒有任何害處，可以放心地進行檢測。對於放射學檢查，應該慎重考慮。除非是病情危重，一定要進行檢查，才予以選擇。一般而言，妊娠後期放射學檢查安全性相對較大。
　　當然，對於病情的檢測可以通過血常規、CRP及血沉等檢查瞭解。
　　18、分娩時，甚麼樣的特殊考慮是必需的？
　　對炎症性腸病的妊娠女性，分娩時採取陰道分娩方式更好。已經作結腸造瘻的患者，分娩時子宮收縮可以使造瘻口下垂，腹部壓力容易升高，因此陰道分娩比較好。這樣也不受既往手術可能遺留的粘連影響。然而，許多產科醫生更願意作剖宮產。剖宮產對那些在直腸骨盆區有瘻管形成的孕婦有益處。所以，結腸造瘻的患者的生產方式到底如何選擇，應提前與產科醫生商量，根據具體情況確定。
　　會陰切開使直腸膿腫形成的風險性升高的說法目前還不能肯定。大部分產科專家認為，到目前為止，沒有依據表明會陰切開後直腸膿腫發病率增高。
　　19、孕期內特殊飲食對炎症性腸病的女性有益處嗎？
　　一般來說，炎症性腸病患者不需要特殊飲食。但是，患者應當遵循推薦的平衡飲食，以獲取合適的能量、維生素和礦物質等。
　　20、炎症性腸病父母的子女長大後患同樣病的風險有多高？
　　患炎症性腸病的父母，其子女發病的風險較小。嚴格來說，目前還沒有認定炎症性腸病是遺傳性疾病，但可能具有某種遺傳易感性。子女在後天某種環境下，發病率高於其它人群。有調查證實，某些家庭炎症性腸病的發病率顯著升高。
　　當另一個家庭成員患病時，其它成員生該病的風險很難預測，只能憑經驗估計。一般來說，生該病的相對風險區域為0-36％，強度與這個人和已患該病的人的血緣關係遠近有關。如果父母雙方均患有炎症性腸病，子女發病的機會增高。
　　儘管如此，我們不提倡這樣的父母不能有子女。因為目前沒有相關的依據。現代醫學技術可以很好地治療和控制炎症性腸病。患者不應該與正常的健康的人在生活上有人為的某種區別。
　　21、炎症性腸病的女性可以進行母乳餵養嗎？
　　哺乳期母親服用皮質激素（如強的松）或5-ASA已經不是問題。因為雖然可以有少量藥物通過乳汁到達嬰兒體內，但對嬰兒沒有永久的損害。激素在母乳中可檢出，但對新生兒影響小。對服用激素劑量超過 20 mg/d 者，可在服用激素 4 h 後再哺乳，以減少乳汁中的藥物濃度。糖皮質激素應當儘快儘可能地減少。如需服用較大劑量的糖皮質激素，應當要諮詢兒科醫生。鑑於 AZA 可能抑制新生兒免疫系統，美國兒科學會 (AAP) 不建議服用 AZA 期間哺乳。MTX 和沙利度胺有強烈致畸作用，屬於哺乳禁忌。因環孢素致畸作用尚不明確，故治療期間不宜哺乳。關於生物製劑，IFX 哺乳是安全的，即便有少量的 IFX 分泌到乳汁中，亦可被新生兒消化酶降解而失活。ADA 在乳汁中的分泌量不足血清中的1％，對新生兒免疫系統的影響基本上可以忽略，因此亦是安全的。