抑癌因子FBW7與胰腺導管腺癌

　　基因編碼的蛋白是SCF型泛素連接酶中介導底物識別的部分，常參與底物的泛素化，引導底物被蛋白酶體降解。FBW7可介導包括原癌蛋白在內的許多重要蛋白的泛素化，如cyclin E、Notch、mTOR、c-Jun和c-Myc等眾多在細胞週期、細胞增殖及分化過程中發揮重要作用的蛋白質。因此FBW7的失活會引起多種惡性腫瘤的發生，如胃癌、結腸癌、乳腺癌、肝癌等。
　　上海腫瘤醫院的虞先濬教授在Cell Research上發表FBW7與胰腺導管腺癌（PDAC）相關的研究性論文。其科研團隊發現磷酸激酶ERK能夠對FBW7進行磷酸化促進其降解，這一過程影響了FBW7發揮其腫瘤抑制因子功能，誘導胰腺癌發生。
　　胰腺導管腺癌（PDAC）是胰腺癌中常見的一種可怕疾病，其5年生存率不到5％，是所有癌症中致死率最高的一種。由於缺少有效的早期檢測方法以及該種癌症初次診斷後的高轉移率，只有15％~20％的病人能夠進行切除手術。因此，提高臨床治療的實踐性迫在眉睫，同時需要對PDAC發生發展的分子機制有更深入的瞭解。
　　根據早期的研究我們知道FBW7與Ras/Raf/MEK/ERK信號通路存在密切的關係，但是並不清楚FBW7的表達水平是如何受到調控的。在本研究中，科學家首先在胰腺癌臨床樣本中發現FBW7低表達與ERK激活顯著相關，ERK激活主要是由於胰腺癌中KRAS突變導致的。通過進一步研究發現ERK能夠直接磷酸化FBW7的205位蘇氨酸，促進其發生自身泛素化降解。研究人員隨後證實FBW7的T205A突變體能抵抗ERK的磷酸化，並導致其中一個重要的原癌基因c-Myc表達水平下降，結果發現胰腺癌細胞增殖及腫瘤發生過程均受到顯著抑制。總的來說這些結果揭示了癌基因KRAS突變是如何通過抑制腫瘤抑制因子FBW7促進胰腺癌進展，對於胰腺癌臨床實踐治療提供了良好的分子基礎。
　　該文是如何確定FBW7的磷酸化位點及ERK對FBW7的磷酸化作用？作者根據最新的研究，確認Thr205-Pro206是FBW7上唯一的潛在磷酸化位點，然後通過兩方面來確定Thr205是否為確切的激活位點：1）FBW7蛋白上的Thr205與特異性抗體結合後，顯著降低FBW7的磷酸化水平；2）構建FBW7的T205A突變體，發現其難以被磷酸化。後續實驗中，作者過表達持續磷酸化的ERK蛋白，並檢測到FBW7的磷酸化水平升高而FBW7-T205A的磷酸化水平降低。