晚期肺癌的個體化治療

　　第二屆歐洲肺癌大會於2010年4月28日在瑞士日內瓦召開，在對腫瘤個體化治療的理念不斷深入和具體化的背景下，本屆大會呈現諸多亮點。 隨著肺癌治療手段的更加豐富有效，肺癌的生存時間也有了較明顯的提高，把肺癌變成“慢性病”這一短期目標將逐漸成為現實。本文將參會情況作出總結。
　　1、 肺癌患者多基因突變檢測--尋找治療新靶點
　　以IPASS為代表的多項研究已經證實，檢測EGFR基因突變對於提高EGFR-TKI藥物（吉非替尼及厄洛替尼）療效的重要性。基因突變檢測已經從實驗室走向了臨床實踐，正向著實現個體化治療的目標邁進。基於生物學標誌物檢測結果合理化選擇治療方案也已成為肺癌臨床治療的新模式。P、A、Bunn教授在主題演講中指出了目前我們所面臨的挑戰：已知的突變類型僅有少數患者表達，且這些患者最終會出現獲得性耐藥，而對於存在K-ras突變的患者來說目前尚無有效的治療方式，因此為治療找尋新的靶點從而開發新藥的工作顯得尤為重要。
　　EML4/ALK融合基因是近期新發現的腫瘤基因，非小細胞肺癌患者ALK基因重排後與EML4形成融合基因，其發生率約為4％，多見於非吸菸的年輕人群，D、Costa教授的報告指出，早期的臨床試驗中針對這一靶點的藥物PF-02341066對於陽性人群的有效率超過60％，雖然中位PFS的結果尚未出爐，但據瞭解大部分患者服用該藥物的時間已達到6-10個月。PF-02341066針對ALK基因突變患者二線治療的III期臨床試驗已在進行中。ALK-TKI藥物的前景令人矚目。
　　對於EGFR-TKI藥物耐藥的患者經論證和EGFR的二次突變（T790M）有關。針對這一新的靶點，不可逆性TKI藥物進入III期臨床研究，而針對T790M突變特異性抑制劑也將受到關注。
　　另外，不少致癌基因所激活的下游信號蛋白如MAPK, AKT, mTOR等也將成為新的治療靶點，而腫瘤細胞有絲分裂期的功能性構件如Aurora B以及PLK-1的抑制劑也已完成體外試驗進入I期臨床研究。針對腫瘤細胞對周圍正常組織侵襲的過程同樣有可選擇的靶點如MMP,FAK以及SFK，這些因子的抑制劑正進入臨床試驗階段。
　　2、 一線靶向治療受爭議――受益人群需篩選
　　靶向治療在晚期非小細胞肺癌一線中的地位已被廣泛認可。ECOG-4599研究和AVAiL研究是Avastin（重組人抗血管內皮生長因子單克隆抗體）與化療聯合的隨機臨床試驗，結果顯示Avastin的加入顯著提高了患者的臨床緩解率和疾病進展時間，在ECOG-4599研究中Avastin的加入甚至延長了患者的生存期，顯示了Avastin在肺癌治療中的重要地位。FLEX研究則證實了化療基礎上加用西妥昔單抗亦能顯著延長生存期。針對亞洲患者的IPASS研究證實，非吸菸或輕度吸菸的亞裔晚期肺腺癌患者接受吉非替尼單藥治療與紫杉醇/卡鉑化療相比有更優越的無進展生存率、客觀有效率(ORR)和生活質量,兩組間總生存期相似。
　　然而本次會議中，來自意大利的Scagliotti教授則對一線應用靶向治療說“不”。他提出，兩個化療聯合Avastin的大型研究都存在缺陷，ECOG-4599雖然獲得生存期的顯著差異，但15例治療相關性死亡的數據令Avastin的安全性遭受質疑。AVAiL研究出於安全性的考慮對入組患者進行了更嚴格的篩選，但治療組生存期無法獲得顯著改善，仍無法令人信服。而FLEX研究雖然獲得OS延長1、2個月的顯著優勢，但兩組的PFS相等，以高昂的代價得到這樣的結果並不能令人滿意。對於EGFR-TKI一線應用的研究，Scagliotti教授則指出，EGFR-TKI藥物的獲益人群多為女性、非吸菸、腺癌及亞裔人群，而即便是檢測出EGFR基因突變的患者一線或二線接受厄洛替尼治療沒有顯著差異。
　　可見在化療基礎上聯用血管靶向藥物需要對患者進行嚴格的篩選，必須剔除出血高危人群的患者，才能在保證安全性的基礎上提高一定的療效。而對IPASS研究結果詳細剖析可以發現,兩組PFS的優勢是隨著時間而變化的。在治療初期,化療組PFS優於吉非替尼組,而後期吉非替尼組顯示出PFS優勢。可以說一線應用化療更能在短期獲得療效，而靶向治療的的療效則有待時間的推移逐漸發揮。IPASS研究的分層分析顯示，EGFR突變患者接受吉非替尼治療的PFS顯著優於化療，而野生型EGFR患者使用吉非替尼疾病進展風險則反而增加。EGFR突變檢測陽性的患者吉非替尼治療的有效率達71、2％,EGFR野生型患者吉非替尼治療有效率卻低至1、1％；EGFR突變陽性患者紫杉醇/卡鉑化療有效率為47、3％,野生型患者則為23、5％。由此看來，一線靶向藥物選擇的關鍵是如何更準確、方便、有效的篩選出EGFR突變，這是一線EGFR-TKI治療臨床獲益的基本保證。對EGFR突變狀態不明的患者盲目使用靶向藥物，會增加EGFR野生型患者的疾病進展風險。
　　3、 生物學標誌物的預測價值――分子分期見端倪
　　個體化治療的最大意義在於可顯著提高緩解率和疾病控制，減少不必要的過度治療和有害治療。為達到這一目的，應在我們常規應用的臨床病理分期外建立肺癌的分子分期、靶點分型系統，並循此思路設計出針對每一位患者特點的個體化治療方案。回顧本屆大會不難發現生物學標誌物已從臨床轉化研究的靶點成為指導肺癌臨床個體化治療的必要元素，並向著更加精細和更具臨床功能的方向發展。
　　生物學標誌物往往與疾病轉歸和總生存時間密切相關，而這些標誌物也同時是預測藥物臨床療效標誌物，目前已知的如EGFR突變，K-ras突變，BRCA1-RNA，微小RNA等。
　　美國的Mack教授在他的報告中提出了以血清蛋白質組學的方式檢測肺癌患者基因突變的情況，並指導個體化治療。他指出了血清學檢測較為便捷，更有利於對肺癌患者作出全面的“分子分期”從而達到預測疾病轉歸和藥物療效的目的。Carbone等對BR、21研究中患者的血清蛋白質組學測定結果，成為本次會議的一大亮點。BR、21研究證實了厄洛替尼作為晚期NSCLC二線治療的地位，而採用血清蛋白質組學的方法對患者EGFR和KRAS突變情況加以測定，證實了EGFR基因突變的患者接受厄洛替尼療效更佳。來自西班牙的Taron的報告指出，BRCA1RNA不僅是一項預後標誌物，還是一種預測標誌物。BRCA1高表達的患者對於抗微小管藥物敏感而對鉑類不敏感；而低表達的患者則相反。基於這一發現Taron等進行了一項初步研究，為準備術後輔助化療的患者檢測BRCA1RNA水平，並分為低表達組接受GP方案化療，中表達組接受DP方案化療，高表達組接受D單藥化療，結果顯示患者的DFS和OS分別為22個月和43個月，且三組間無顯著差異。從而得出結論根據BRCA1RNA水平選擇化療方案的具有可行性。加拿大的Otsuka等報道了CXCR4過度表達和轉移性NSCLC預後的關係，在本次會議上也獲得高度重視。CXCR4高表達在體外實驗中被證實和腫瘤細胞的遷移、侵襲和黏附有關。通過對832例患者組織標本篩選出符合標準的樣本進行免疫組化檢測，CXCR4高表達的佔10、7％，中位生存期僅為2、7個月明顯低於對照組的6、1個月，研究還提示，這一指標和鱗癌、吸菸患者及腦轉移有關，是一項預後不良的指標。