骨質疏鬆症的具體病因尚未完全明確，一般認為與以下因素有關：
1 、內分泌因素
1.1性激素缺乏
雌激素和（或）雄激素缺乏與比例失調，導致：①蛋白質合成減少，骨基質生成不足；②成骨細胞功能下降；③PTH 對骨作用的敏感性增加；④糖皮質激素對骨作用強度相對增高；⑤腸鈣吸收和腎小管鈣重吸收降低，絕經期、老年性和卵巢早衰等引起的骨質疏鬆都可能與此有關，雌激素缺乏可能是絕經期骨質疏鬆的主要原因。
女性病人由於雌激素缺乏造成骨質疏鬆，男性則為性功能減退所致睪酮水平下降引起的。骨質疏鬆症在絕經後婦女特別多見，卵巢早衰則使骨質疏鬆提前出現，提示雌激素減少是發生骨質疏鬆重要因素。絕經後5年內會有一突然顯著的骨量丟失加速階段，每年骨量丟失2％～5％是常見的，約20％～30％的絕經早期婦女骨量丟失＞3％/年，稱為快速骨量丟失者，而70％～80％婦女骨量丟失＜3％/年，稱為正常骨量丟失者。瘦型婦女較胖型婦女容易出現骨質疏鬆症並易骨折，這是後者脂肪組織中雄激素轉換為雌激素的結果。與年齡相仿的正常婦女相比，骨質疏鬆症患者血雌激素水平未見有明顯差異，說明雌激素減少並非是引起骨質疏鬆的惟一因素。
1.2甲狀旁腺激素分泌增多
一些原發性骨質疏鬆（骨高轉換率性骨質疏鬆）者的血PTH輕度增高，這在老年性腎功能減退和糖耐量異常的病人中較明顯；加上性激素缺乏、PTH 與性激素比例失常等原因，可導致骨質疏鬆。
一般來說，老年人存在腎功能生理性減退，表現為1，25-（OH2）D3生成減少，血鈣降低，進而刺激甲狀旁腺激素分泌，故多數學者報道血中甲狀旁腺激素濃度常隨年齡增加而增加，增加幅度可達30％甚至更高。對絕經後骨質疏後骨質疏鬆婦女的甲狀旁腺功能研究結果顯示，功能低下、正常和亢進皆有。一般認為老年人的骨質疏鬆和甲狀旁腺功能亢進有關。
1.3降鈣素（CT）缺乏
絕經期後CT 水平降低，可能因抑制骨吸收因素減弱而促成骨質疏鬆的發生。有研究顯示各年齡組女性的血降鈣素水平較男性低，絕經組婦女的血降鈣素水平比絕經期婦女低，因此認為血降鈣素水平的降低可能是女性易患骨質疏鬆的原因之一。靜脈滴注鈣劑後女性血降鈣素的增高值明顯低於男性，血降鈣素的基礎值與增高值均與年齡呈負相關。北京協和醫院內分泌科報告，對絕經前和絕經後的健康志願者進行靜脈滴注降鈣素興奮試驗，未見降鈣素儲備功能有顯著差別。而骨量減少和骨質疏鬆症患者的降鈣素儲備功能則都降低，後者更為明顯，這提示降鈣素儲備功能的降低可能參與了骨質疏鬆症的發生。對絕經後骨質疏後骨質疏鬆婦女的血降鈣素水平報道多數是降低，但也有正常和輕度升高的報道。
1.4其他激素的作用
一些資料表明，原發性骨質疏鬆患者存在甲狀腺激素、糖皮質激素、生長激素、生活因子（尤其是生長介素C）、胃泌素的分泌異常，但其病因意義並未闡明。
成骨細胞（OB）與破骨細胞（OC）組成骨重建單位。在健康成人破骨與成骨過程保持平衡，這有賴於OB 與OC 彼此之間有良好的互相調節。
破骨細胞屬單核細胞/巨噬細胞譜系的細胞，在維持骨重建平衡及體內鈣平衡中起關鍵作用。OC 的活化和受抑制又受OB 及其他因素所調節。骨的基質細胞，成骨細胞和活性T 淋巴細胞對OC 的活化起支持作用，被稱為“支持細咆”（SC/OB）。
①“支持細胞”分泌巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）刺激多能單核細胞/巨噬細胞譜系發育為OC 前體。②“支持細胞”分泌的RANKL[細胞核因子-κB（NF-κB）受體活化因子配基，又稱護骨素配基（OPGL），OC 分化因子]與OC 膜上的RANK[（NF-κB）受體活化因子]結合，將信號傳入破骨細胞前體，使OC 分化成熟。③“支持細胞”又分泌OPG（護骨素，osteoprotection），與OPGL 爭奪RANK 的結合，從而抑制OC 的分化成熟。
各種上游激素[如PTH，17β-E2，糖皮質激素，l，25（OH）2D3，PGE2 等]或細胞因子（如TGF-β，IL-1，IL-11，IL-17 及TNF 等）作用於SC/OB 的受體，刺激或抑制SC/OB 表達RANKL 或0PG，從而調節OC 的活性。如OC 持續地過於活躍則發生骨質疏鬆。
2、 遺傳因素
骨質疏鬆症以白人尤其是北歐人種多見，其次為亞洲人，而黑人少見。骨密度為診斷骨質疏鬆症的重要指標，骨密度值主要決定於遺傳因素，其次受環境因素的影響。有報道青年雙卵孿生子之間的骨密度差異是單卵孿生子之間差異的4倍；而在成年雙卵孿生子之間骨密度差異是單卵孿生子的19倍。近期研究指出，骨密度與維生素D受體基因型的多態性密切相關。1994年Morrison等報道維生素D受體基因型可以預測骨密度的不同，可佔整個遺傳影響的75％，經過對各種環境因素調整後，bb基因型者的骨密度可較BB基因型高出15％左右；在椎體骨折的發生率方面，bb基因型者可比BB型晚10年左右，而在髖部骨折的發生率上，bb基因行者僅為BB型的1/4。此項研究結果初步顯示在各人種和各國家間存在很大的差異，最終結果仍有待進一步深入研究。其他如膠原基因和雌激素受體基因等與骨質疏鬆的關係的研究也有報道，但目前尚無肯定結論。
3 、營養因素
已經經發現青少年時鈣的攝入與成年時的骨量峰直接相關。鈣的缺乏導致PTH分泌和骨吸收增加，低鈣飲食者易發生骨質疏鬆。維生素D的缺乏導致骨基質的礦化受損，可出現骨質軟化症。長期蛋白質缺乏造成骨機制蛋白合成不足，導致新骨生成落後，如同時有鈣缺乏，骨質疏鬆則加快出現。維生素C是骨基質羥脯氨酸合成中不可缺少的，能保持骨基質的正常生長和維持骨細胞產生足量的鹼性磷酸酶，如缺乏維生素C則可使骨基質合成減少。
4、廢用因素
肌肉對骨組織產生機械力的影響，肌肉發達骨骼強壯，則骨密度值高。由於老年人活動減少，使肌肉強度減弱、機械刺激少、骨量減少，同時肌肉強度的減弱和協調障礙使老年人較易摔跤，伴有骨量減少時則易發生骨折。老年人患有腦卒中等疾病後長期臥床不活動，因廢用因素導致骨量丟失，容易出現骨質疏鬆。
5 、藥物及疾病
抗驚厥藥，如苯妥英鈉、苯巴比妥以及卡馬西平，引起治療相關的維生素D缺乏，以及腸道鈣的吸收障礙，並且繼發甲狀旁腺功能亢進。過度使用包括鋁製劑在內的制酸劑，能抑制磷酸鹽的吸收以及導致骨礦物質的分解。糖皮質激素能直接抑制骨形成，降低腸道對鈣的吸收，增加腎臟對鈣的排洩，繼發甲狀旁腺功能障礙，以及性激素的產生。長期使用肝素會出現骨質疏鬆，具體機制未明。化療藥，如環孢素A，已證明能增加齧齒類動物的骨更新。
腫瘤，尤其是多發性骨髓瘤的腫瘤細胞產生的細胞因子能激活破骨細胞，以及兒童或青少年的白血病和淋巴瘤，後者的骨質疏鬆常是侷限性的。胃腸道疾病，例如炎性腸病導致吸收不良和進食障礙；神經性厭食症導致快速的體重下降以及營養不良，並與無月經有關。珠蛋白生成障礙性貧血，源於骨髓過度增生以及骨小梁連接處變薄，這類患者中還會出現繼發性性腺功能減退症。
6 、遺傳因素
身材、肥瘦、肌肉發達程度和胃腸功能均與遺傳有關。白種人 （亞洲人亦近似白種人）易發生骨質疏鬆，而南非班圖人、黑人不易發生骨質疏鬆，瘦長身材者骨質疏鬆發生率比矮胖者高得多。
7 、免疫因素
破骨細胞來源於大單核細胞，有潛在免疫功能。免疫功能紊亂時通過各種途徑加速骨吸收，延緩骨生長，導致骨質疏鬆。
8、骨骼重量與骨密度（BMC）峰值的水平
男女均勻在30 歲達到BMC 峰值，峰值BMC 是成年以後MBC 逐年下降的超始值。資料表明，峰值BMC 高者在進入絕經期或老年期後不易發生骨質疏鬆，而峰值MBC 較低者可迅速到達“臨界危險值”，這在女性更為突出。
9 、其他因素
酗酒對骨有直接毒性作用。吸菸能增加肝臟對雌激素的代謝以及對骨的直接作用，另外還能造成體重下降並致提前絕經。長期的大強度運動可導致特發性骨質疏鬆症。
