5％咪喹莫特乳膏治療嬰幼兒血管瘤

　　咪喹莫特( imiquimod)為全新的非核苷類異環胺類化合物，化學名1-(2-甲基丙基)-4-氨基-1 H-咪喹並[4,5-C]喹啉。5％咪喹莫特乳膏是1997年被美國FDA 批准上市的第一個外用治療外生殖器疣的免疫調節藥物，由美國3M製藥有限公司生產，商品名Aldara。國產咪喹莫特乳膏商品名為明欣利迪乳膏。作為一種新型外用免疫調節劑，咪喹莫特治療尖銳溼疣效果好，使用安全，複發率低。咪喹莫特還有抗皰疹病毒和治療某些皮膚腫瘤作用，且適應證正在不斷擴大。用於治療嬰幼兒血管瘤，也取得了一定療效。
　　咪喹莫特僅有5％霜(乳膏)製劑，每克軟膏含咪喹莫特50mg。
　　咪喹莫特用於治療嬰幼兒血管瘤，最早由Martinez MI等於2002年第7期《皮膚病學年鑑》上報告〔Martinez MI, Sanchez-Carpintero I, North PE, Mihm MC Jr. Clinica las Americas, San Juan de Puerto Rico. Infantile hemangioma: clinical resolution with 5％ imiquimod cream. Arch Dermatol. 2002 Jul;138(7):881-4; discussion 884. 〕；其後，美國學者Hazen等也在《兒童皮膚病學》雜誌上發表相關論文〔Hazen PG, Carney JF, Engstrom CW, Turgeon KL, Reep MD, Tanphaichitr A. Department of Dermatology, Case-Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio, USA. Paulhazen@aol.com. Proliferating hemangioma of infancy: successful treatment with topical 5％ imiquimod cream. Pediatr Dermatol. 2005 May-Jun;22(3):254-6.〕。在今年7月於米蘭召開的第16屆ISSVA學術會議上，西班牙和加拿大的醫生也分別報告了咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤的療效和注意事項。從目前少量的臨床應用報告來看，咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤有一定療效（Topical imiquimod cream appears to be a safe and effective therapy for rapidly enlarging proliferating hemangioma），尤其適合於身體隱蔽部位中、小型血管瘤的治療。主要優點是用藥方便、可控，無局部刺激性，無全身不良反應。用藥方法是隔日塗擦1次，治療3～5個月後血管瘤完全消失，患者耐受性良好。
　　1、藥理作用
　　咪喹莫特可增強細胞免疫活性，在用藥局部誘導炎症反應和多種細胞因子的產生，通過免疫調節發揮間接抗病毒作用。咪喹莫特在體內外均能有效地誘生包括α- 干擾素( IFN -α)和α- 腫瘤壞死因子( TNF -α)在內的多種細胞因子。在細胞實驗中,咪喹莫特能誘導人外周單核細胞產生IFN -α、TNF - α、IL - 1α、IL - 1β、IL -6、8、IL - 10 、GM - CSF、MCP - 1α(單核細胞趨化蛋白-1α) 、MCP - 1β等細胞因子 。
　　咪喹莫特乳膏局部外用(0. 05μg/ cm2 ) 1h後，局部皮膚中的IFN -α和TNF -α的濃度達到高峰。咪喹莫特的2種代謝產物S -26704和S -22770，具有相似的免疫活性。HPV可通過皮膚表面微小的擦傷進入人體，經過一段潛伏期(通常3～8周)後形成疣體，少量咪喹莫特可滲入皮膚表層，誘導產生干擾素。通過干擾素這個活性抗病毒因子限制HPV病毒增殖，抑制HPV感染的角質細胞增生。咪喹莫特誘生的細胞因子誘導單核細胞核及其他白細胞向疣體組織趨化，激活的樹突狀細胞對HPV抗原進行加工後，呈遞到淋巴結，在淋巴結內激活HPV特異T淋巴細胞並釋放入血。HPV特異T淋巴細胞進入疣體後，殺滅HPV感染細胞，單核細胞和巨噬細胞進一步吞噬細胞碎片。通過建立HPV特異T淋巴細胞的免疫記憶,達到迅速治療任何類型的HPV感染，繼而顯著降低尖銳溼疣的複發率。
　　2、體內外實驗
　　咪喹莫特乳膏最大濃度18. 3％，按110g/kg給藥，進行大白兔局部給藥毒性試驗，連續給藥1周，除有輕微紅斑形成外，未見明顯的皮膚刺激作用，未發現對豚鼠皮膚有致敏作用。此外，動物試驗證明，咪喹莫特無致癌、致突變、致畸毒性作用。皮膚耐受性試驗表明，咪喹莫特對人正常皮膚無刺激性。用放射標記技術在7例外用咪喹莫特患者中，發現其吸收極少，應用後在血清中未檢測到有藥物，僅在尿和糞中有2％被測出。
　　3、藥代動力學
　　6名健康受試者單次局部給予5mg 14C標記的咪喹莫特乳膏，研究表明, 14C標記的咪喹莫特經皮再吸收很少。局部應用咪喹莫特，在血清中沒有檢測到放射活性物(最低檢出限：1μg/mL) ，尿和糞便中的放射活性物小於放射標記量的0.9％。
　　4、不良反應
　　5％咪喹莫特霜在治療中未發現系統不良反應，無干擾素的發熱、流感樣症狀等全身不良反應，不會破壞皮膚組織。但在黏膜、半黏膜部位，組織柔嫩，因而有一些輕、中度刺激。最常見的是紅斑，約佔61％，糜爛約佔30％，脫皮約佔23％，水腫約佔14％。局部刺激炎症反應常發生於第2～5周，多為輕、中度，持續時間短，約4～12d，一般停藥7～12d後刺激反應消失。還可發生一些主觀症狀，如瘙癢，約佔22％，灼熱約佔13％，疼痛及觸痛約佔5％。