兩性畸形專題講座之七――男性假兩性畸形

　　雄激素在男性個體發生、生長髮育和生殖功能等各方面都起著不可缺乏的作用。睪丸Loydig細胞合成和分泌的睪酮(T)是供給機體的主要雄激素。在外周部分靶器官組織中．定位於雄激素靶細胞微粒體膜上的類固醇5α-還原酶，依賴紅細胞中谷胱甘肽還原酶的輔酶(NADPH)作為供氫體，使睪酮(T)經過5α位還原作用轉化為生物活性更強的雙氫睪酮(DHT) 。
　　正常生理狀態下，外周循環中80％以上的DHT來源於T外周靶組織這一途徑的轉化，約l5％從雄烯二酮轉化而來，僅僅很少一部分由睪丸直接分泌(<5％ )。在男性胎兒性分化過程中，DHT介導 46，xy 個體的尿生殖竇的分隔和男性生殖器的分化，促進前列腺的分化與發育。如果靶組織中5α-還原酶缺陷，DHT合成障礙，則導致臨床上的男性假兩性畸形，稱之為5α-還原酶缺乏症（5α-reductase deficiency），催化睪酮轉變為二氫睪酮（DHT）的類固醇5α-還原酶有兩種：一種是鹼性PH（Ⅰ型）酶，分佈於肝和非生殖器皮膚；另一種是酸性PH（Ⅱ型）酶，主要分佈於外生殖器、會陰皮膚和前列腺。本病是Ⅱ型酶缺陷所致，故又稱為類固醇5α-還原酶2（SRD5A2）缺乏症，曾命名為假陰道會陰陰囊型尿道下裂、家族性不完全男性假兩性畸形Ⅱ型。由5α-還原酶缺乏所致男性假兩性畸形是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。
　　發病機制
　　5α-還原酶是一種微粒體酶，以輔酶NADPH為遞氫體，基因突變後轉錄合成的酶84％活性喪失，16％與NADPH的親和力下降；5α-還原酶基因定位於2p23，有5個外顯子，編碼區突變後導致酶活性缺乏；　其遺傳方式屬常染色體隱性遺傳，存在不均一性，即雖然兩性都可受累，但只有男性患者出現臨床異常表現。
　　臨床表現
　　1、生殖系統　　外生殖器自然地向女性分化呈兩性畸形外觀，陰蒂增大似小陰莖，陰囊分裂兩側似大陰唇陰囊，會陰型尿道下裂、盲端陰道常與尿道共同開口，睪丸位於腹股溝管或“大陰唇”陰囊褶內，附睪、輸精管正常，前列腺小而捫不到，B超檢查無子宮、輸卵管、卵巢，前列腺缺如或發育不全。染色體核型為4 6，XY，出生時往往作為女性撫養。
　　2、青春期發育　　青春期正常啟動，出現進行性男性化，變聲、肌肉容量增加、陰莖增大，陰毛、腋毛和鬍鬚生長或稀少，無痤瘡，無顳額角髮際退縮，除個別患者外，一般無男子乳腺發育。青春期後不少患者又改變性別為男性。
　　實驗室檢查
　　1、激素水平測定　血清睪酮T水平正常或升高，DHT低於正常值。T/DHT比值增高，正常男孩的比值為12±3、1，本病患者可達35以上。LH水平正常或輕度升高，FSH半數患者升高。
　　2/精液分析　　通常嚴重少精子或無精子，少數患者精子計數正常。
　　3、HCG興奮試驗　　青春期前患兒疑有5α-還原酶缺乏症時，應用人絨毛膜促性腺激素HCG興奮試驗：HCG1500U隔日肌注1次，連續3次，揭示T／DHT比值逐漸升高（HCG興奮後，6個月以內正常男嬰的T／DHT的參考比值為5、2±1、5，6個月至14歲男孩為11、0±4、4）。
　　鑑別診斷與治療
　　本症應與雄激素受體缺陷所致雄激素不敏感綜合症(AIS)相鑑別。T和DHT的作用均是由細胞內的受體(核受體)--雄激索受體(AR)所介導的，所以5α-還原酶和AR是雄激素生物轉化和發揮生物活性的兩個中心環節；兩者結構與功能上的缺陷，是導致男性假兩性畸形的較為常見的原因。
　　T和DHT是男性體內互相不可替代的雄激素 ：T在男性胎兒性分化過程中刺激男性內生殖器官的分化形成，而DHT刺激外生殖器(陰莖、陰囊、男性尿道)分化形成和前列腺的分化形成。這是因為性分化過程中內、外生殖器的原基―Wolffian’s管和泌尿生殖竇上的AR對T和DHT的敏感性和親和力不同所決定的。性分化早期．Wolffian’s管對T高度敏感，濃度很低的T足以誘導其分化為男性內生殖器官；而泌尿生殖竇原基組織的AR對T的敏感性低、受體容量低，須有親和力高的DHT與之結臺才能誘導男性化的反應，研究證實，DHT與AR的結臺親和力為T的4倍．是體內最強的雄激素。
　　5α-還原酶活性缺陷使DHT合成障礙，患兒外生殖器異常，或呈女性型或外生殖器模糊，但因T合成正常，故其內生殖器能正常男性化，並且無女性內生殖器官 。
　　5α-還原酶活性及其雄激素受體(AR)分析，對於該綜合徵的病因學診斷是極其重要的。5α-還原酶缺乏症其臨床表現為男性假兩性畸形，染色體核型為4 6，XY；血清及靶組織中T正常水平(甚至偏高，伴或不伴有LH升高)，但DHT低水平，T／DHT比值升高。HCG刺激試驗：患兒經HCG刺激後T升高，而DHT持續低水平，T／DHT 比值更增加。活檢患兒會陰部的皮膚組織，直接分析其5α-還原酶I、Ⅱ型同功酶活性及其靶組織的胞漿雄激素受體(胞漿AR)和核內雄激素受體(核內AR) 的AR配基結合活性對本症有確診意義。SRD5A2基因分析證明存在酶基因突變亦有診斷價值。
　　雄激素不敏感綜合症(AIS)臨床表現類似5α-還原酶缺乏症，但患者因缺乏睪酮受體，對睪酮無反應，而對由睪酮外週轉化來的雌激素有反映，故有女性體態和心理，乳房呈女型發育， 無男性副性徵。本症青春期則出現男性副性徵， 男性性格和心理，外生殖器明顯發育，但前列腺不發育，無乳房女型發育。雄激素不敏感綜合症(AIS)血漿T、DHT、LH值均升高，5α-還原酶I、Ⅱ型同功酶活性正常，AR配基結合活性降低有助於排除AIS診斷。
　　早期診斷本症，鑑別5α-還原酶缺乏症和雄激素不敏感綜合徵(A1S)，對於患兒的治療尤其是性別的確立至關重要。
　　對AIS，因為大劑量雄激素治療很少有效，所以主張按女嬰撫養，青春期前作女性外生殖器矯形，青春期及其後給予雌／孕激素替代治療。但5α-還原酶缺乏症患兒若按女性撫養，成年後常發生性倒轉，患兒的性心理和性行為傾向於男性，所以主張對明確診斷的5α-還原酶缺乏症嬰兒應按男嬰撫養，在青春期前作男性外生殖器矯形術，青春期後給予雄激素，尤其是一些不需經過5α-還原作用的睪酮MENT(7α-甲基-19-去甲睪酮)，可作為早期雄激素的替代治療。