兩性畸形系列講座之一――兩性畸形概述

　　男女性別可根據性染色體、性腺結構、內外生殖器的形態以及第二性徵加以區分，但有些患者具有不同程度的兩性特徵，即不合乎典型男女特徵的人，約佔總人口的5～10，極端嚴重的性異常特別是外生殖器官同時具有男女兩性特徵，影響性別的確定，稱作兩性畸形。人類的性別畸形的種類較為複雜，其發病原因、臨床表現、治療措施．以及預後各有所不同。應儘早作出診斷，以決定選擇性別並及早糾正性別。
　　“性”是男女兩性在生物學上的差異。這種差異可從不同層次或水平區別如染色體性別，性腺性別、激索性別、內外性器性別、心理性別和社會性別等。
　　正常性分化是由Y染色體上的SRY基因啟動的，它可使原始性腺發育為睪丸，睪丸內支持細胞產生副中腎管抑制物，使副中腎管退化。男性生殖器的分化必須有MIS和睪酮的存在以及經局部組織內5-a還原酶轉化為雙氫睪酮的作用，而MIS、睪酮和雙氫睪酮均須通過其受體起作用，通常染色體性別、性腺性別和表型性別是一致的，任何一個環節出現差錯都可能影響各種層次的性別不一致，造成各種類型的性別畸形。
　　兩性畸形為性分化異常，尤其是外生殖器發育混亂，可因性染色體異常、基因突變、性激素分泌失調、對性激素的反應障礙、環境改變等所引起。某些患者的性腺、內外生殖器或第二性徵具有不同程度的兩性特徵，某些新生兒由於具有外陰異常，往往很難確定或不能確定其性別。
　　一、染色體（基因）性別
　　1、SRY基因
　　在人類性別決定中關鍵是有無Y染色體。男性具有Y染色體能決定其原始性腺發育為睪丸，在一般情況下，有睪丸即為男性。因為在Y染色體近著絲粒短臂上攜帶著決定性別的基因SRY，是兩性在分子水平上的差異。
　　當染色體性別與性腺性別不一致時，臨床上即表現為性反轉綜臺徵。這類綜合徵包括46．XX男性和46，XY女性，患者的染色體核型和表型相反。
　　目前認為這兩種性反轉綜合徵是由於患者獲得或丟失(包括突變引起的功能喪失)了SRY基因的結果。46，XX男性是指缺乏Y染色體但具有睪丸發育的個體，患者大多數都有正常的男性外生殖器．但lO的個體有尿道下裂．所有的個體都是不育的。46，XY女性是指核型性別為男性．而性腺性別為女性的性反轉不孕個體。
　　關於46，XX男性和46，XY女性性反轉綜臺徵患者的病因。與染色體SRY基因的易位或不同程度的缺失， SRY基因的突變及組織嵌臺型染色體有關。
　　SRY基因在臨床應用上，可以更加準確地鑑定性別，可以鑑定與性別有關的疾病、性器官畸變，以及產前診斷等．SRY性別決定基因可能為解開人類生男生女之謎提供科學依據。
　　儘管在性別決定中SRY基因起重要作用，但不是唯一的基因，性別決定可能還涉及到X和常染色體上的某些基因，因此性別的決定與分化是多基因相互作用、有序調控的結果。
　　2、性染色體數目上的畸變
　　當性染色體發生畸變時可導致性分化異常。性染色體數目上的畸變在人類是常見的。從性別決定的本質上來看，Y染色體的存在多少決定了性別的表型．在男性中如果多一條Y染色體，XYY綜臺徵，其主要效果是強化男性特徵，身材特別高大，少數患者有智力低下、性格異常和行為異常、性機能減退等。
　　如果多一條X染色體，核型為47，XXY，即K1inefelter綜臺徵，又稱先天性睪丸發育不全或原發小睪丸症。這是一類男性無生育能力，第二性徵不明顯，呈女性化，智力和行為障礙，以及身材高大為特徵的疾病。
　　在女性中多一條X染色體又稱多X綜臺徵,患者身材矮胖，骨骼發育遲緩，頸短；膝外翻，部分患者有月經和卵巢功能異常．個別有生殖能力．部分患者有智力障礙和行為異常
　　只有一條性染色體的人，這條染色體總是X，即Turner綜合徵又稱先天性卵巢發育不全。患者主要特徵是女性表型，身材矮小，有蹼頸，智力低下．原發閉經．第二性徵及生殖器官發育不良。
　　如果是嵌合體型(X/XY)，在他們的全部細胞中有一部分缺少一條Y染色體，表現出介於男性和女性之間的性徵。
　　二、性腺性別
　　男性睪丸與女性卵巢．分別所具有的組織細胞不同，是兩性在細胞水平上的差異。
　　Y染色體在哺乳動物的性分化中起關鍵作用，Y染色體上編碼睪丸決定因子的SRY基因，使性腺發育為睪丸而不是卵巢。
　　只要有一個Y染色體的存在（確切是SRY基因存在），不管X染色體有多少，生殖嵴約在胚胎的第7天發育為睪丸；
　　而Y染色體不存在（確切是沒有SRY基因），X染色體有兩個或兩個以上，生殖嵴約在胚胎8、9周即發育為卵巢。
　　1、睪丸發育不全
　　1、1．45，X／46，XY性腺發育不全
　　具有兩性畸形表型的45，X／46，XY嵌合型，研究發現，Y染色體的不同部位有斷裂。此結構上異常的Y染色體在有絲分裂時容易發生排列錯誤和丟失，形成45，X／46，XY核型。
　　患者的性腺表現為條索狀物或睪丸發育不良。外生殖器為兩性畸形、小陰莖，會陰或陰囊型尿道下裂。睪丸常下降不全。有子宮和輸卵管者常同時有輸精管。患者有不同程度的特納綜合徵表現。軀體畸形，如身體矮小、肘外翻和腎畸形等。血漿LH和FSH水平升高，睪酮水平降低。本病患者性腺發生惡性腫瘤的幾率高達2O％～3O％。包括性腺胚胎細胞瘤、精原細胞瘤和原位癌。早期主張行預防性切除條索狀性腺和發育不全的睪丸。
　　1.2、Y染色體結構異常
　　Y染色體結構異常，如長臂或短臂的等臂、環狀和雙著絲粒常伴有Y染色體上基因的丟失，如果短臂性決定區部分丟失。則可引起假兩性畸形。如果SRY基因缺失或不能完全表達。外生殖器可表現為兩性畸形或完全女性型。雙側性腺為條索狀物、發育不全的睪丸或兩者並存。也可有不同程度的Turner綜合徵表現。
　　1.3、胎兒睪丸退化綜合徵
　　染色體核型為46，XY,又稱先天性無睪症，可為家族性或散發性，病因不明。臨床表現因睪丸退化發生時間不同而有很大區別。如睪丸退化發生在胚胎8周以前，外生殖器完全女性型，有子宮和輸卵管。青春期無性發育；如退化發生在胚胎8～12周，外生殖器可為女性型或兩性畸形，子宮、輸卵管或附睪、輸精管可缺如或發育不全。或兩套生殖導管的衍化器官同時並存。如退化發生在胚胎12～14周，睪丸可完全消失或殘留一對發育不良的小睪丸，位於腹股溝或腹腔內，外生殖器為男性型,小陰莖、附睪和輸精管存在。
　　2、兩種性腺組織並存
　　真兩性畸形指體內同時存在睪丸和卵巢兩種性腺組織，臨床表現睪丸、卵巢並存、或存在卵睪。真兩性畸形多因外生殖器性別不清而就診，外生殖器性態變化很大。80％真兩性畸形的染色體核型為46，XX，亦可有46，XY或其他嵌核型。多為女性外貌，無鬍鬚及喉結，可有乳房發育。外陰不同程度男性化，陰蒂肥大，有陰毛，尿道陰道口常融合。性腺可位於陰唇、腹股溝、盆腔不同位置。
　　三、激素性別
　　睪丸產生雄激索，卵巢產生雌激索和孕激索．決定兩性表型性別，由於兩性體內激素含量不同．使男性和女性各自的性器官朝不同方向發育．
　　雄性哺乳動物有陰莖、精囊、前列腺；雌性哺乳動物有陰道、子宮頸、子宮、輸卵管和乳腺。
　　在多數哺乳動物中，每一性別都有其特異性體積、發生軟骨與肌肉組織，這些第二性徵通常由性腺分泌的激素所決定。
　　如果沒有SRY基因，原始性腺將會發育成卵巢。卵巢產生雌激素，誘導Müllerian管發育成子宮、輸卵管以及陰道上段。
　　原始胚胎在沒有性腺時會自然向雌性方向發展，而在受到下列兩種激素（通常是胚胎睪丸分泌的）作用時則向雄性方向發展，其一是抗Müllerian管激素(AMH)，又稱Müllerian管抑制物質(MIS)，它能破壞Müllerian管；其二，睪酮能使胚胎雄性化，刺激陰莖、陰囊以及其他雄性結構的發育，並抑制原始乳腺的發育。
　　1、先天性睪酮生物合成異常
　　睪酮生物合成過程涉及5種酶，即P450scc裂解酶、3B―HSD、P450c17羥化酶、P450c17 (17，2O)裂解酶和1713一HSD。前3種酶缺陷，可同時累及腎上腺和睪丸，屬於先天性腎上腺皮質增生的範疇，後兩種酶缺陷則只表達於睪丸。由於這些酶的缺陷，使睪酮在其生物合成的不同階段受到影響，使患者表現出不同類型的男性假兩性畸形：如外生殖器表現為女性型或男性化不全，陰蒂肥大或小陰莖，陰囊或會陰型尿道下裂、可有陰唇部分融合或盲管陰道、睪九位於大陰唇、腹股溝或隱睪。對於糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏的患者，如治療不及時，早期可死於腎上腺皮質功能衰竭。
　　2、賴迪細胞對LH無反應
　　賴迪(1eydig)細胞發育不全或賴迪細胞上的LH／hCG受體缺陷。都會導致賴迪細胞對LH／hCG的刺激無反應，不能合成睪酮。外生殖器表現為完全女性型或基本男性型，伴有尿道下裂。無子宮和輸卵管。附睪和輸精管缺如或存在。
　　3、雄激素不敏感綜合徵(AIS)
　　AIS 是X連鎖隱性遺傳病，常在同一家族中發生。AIS原屬男性假兩性畸形，稱睪丸女性化綜合徵，在新的分類中屬性激素功能異常，其發病機制是雄激素受體缺陷而導致發育異常。在胚胎期，AIS患者睪丸間質細胞分泌的睪酮由於雄激素受體異常，而不能刺激中腎管發育形成男性內生殖器，雙氫睪酮對泌尿生殖竇和外生殖器不起作用而導致分化成女性外陰和陰道下段。睪丸支持細胞能分泌正常副中腎管抑制物質，可以抑制副中腎管上皮增殖，從而使副中腎管退化，故而沒有輸卵管、子宮、宮頸及陰道上段，導致兩性畸形。
　　由於睪酮能通過芳香化酶轉為雌激素，AIS患者對雌激素的敏感性是正常男性的lO倍，故青春期後患者顯示女性特徵。AIS分為完全型和不完全型兩類。不完全型患者染色體核型46，XY，社會性別常為女性，原發閉經，乳房可有不同程度的發育，男性乳頭，無子宮及無輸卵管。外生殖器不同程度的男性化，陰蒂肥大尿道位於陰蒂下方。陰道呈細長盲端，或陰道與尿道融合，睪丸位於腹股溝、或腹腔腹股溝內環。
　　完全型AIS者乳房發育，女性體態及女性外陰，幼稚型女性生殖器，陰蒂不增大，陰道呈盲端，無子宮，陰毛、腋毛稀少。
　　4、Müller管抵抗綜合徵
　　Müller管抵抗綜合徵是一個性器官發育正常的男性，然而體內存在子宮和輸卵管，即出現Müller管衍化器官永久存留。原因可能是睪丸睪丸支持細胞（塞託利細胞）缺陷不能分泌Müller管抑制因子(MIF)或合成的MIF沒有生物活性；亦或Müller管細胞的MIF受體異常，使得Müller管的分化得以完成。臨床表現為腹股溝疝，疝囊的內容物為子宮和輸卵管，可伴有隱睪；少數患者子宮、輸卵管和睪丸均在盆腔內。
　　5、先天性腎上腺皮質增生
　　先天性腎上腺皮質增生是引起女性假兩性畸形的主要原因，是常染色體隱性遺傳病，在新的分類中屬雄激素過多，在合成類固醇激素的過程當中一些酶的缺乏（主要有6種），產生過多的雄性激素，使女嬰外生殖器不同程度男性化。
　　染色體核型為46，XX，有正常的卵巢發育和中腎旁管(Müller管)衍化器官(子宮和輸卵管)，外生殖器呈兩性畸形。由於缺乏睪丸，外生殖器分化的遺傳特性表現為女性型，但受雄激素的影響，患者有不同程度的男性體徵。男性化的程度與胎兒接觸雄激素時所處的發育階段有關，如在胚胎12周後。宮內雄激素水平增高，這時膀胱陰道隔的生長已將陰道口與尿道口分開，只表現為陰蒂肥大；如發生在12周以前。除了陰蒂肥大外，可有尿生殖竇存留。陰道口和尿道口有共同的開口。陰唇、陰囊皺褶有部分融合。
　　6、母親攝入或產生雄性激素過多
　　母親在妊娠期間，應用雄性激素、“轉胎藥”或接受人工合成的保胎藥物治療，可引起女性胎兒外生殖器男性化。妊娠期間患黃體瘤、黃體素囊腫或少見的卵巢、腎上腺分泌雄激素腫瘤．均可引起胎兒男性化。
　　四、內外性器性別
　　人們通常依靠外生殖器來判定嬰兒的性別。性分化異常的患者往往存在不同程度的內、外生殖器畸形，外生殖器的畸形容易被發現。然而在胚胎髮育過程中，男女兩種性別的生殖器都來源於共同的始基，使畸形生殖器常常介乎男女之間，所以容易造成性別混淆和撫養性別錯誤。
　　男女外生殖器共同始基於生殖結節、生殖隆突和尿生殖襞。睪丸間質細胞產生的睪酮對外生殖器的發育起著重要作用。當有睪酮的作用時，原始的外生殖器即向男性方向演變，生殖結節演變為陰莖，尿生殖襞演變為陰莖海綿體，兩側生殖隆突合在一起成為陰囊，並使睪丸下降到陰囊內；當缺少睪酮的作用時，原始外生殖器有自然向女性演變的傾向，造成陰莖發育短小似陰蒂樣，兩側生殖隆突未合攏而呈女性大陰唇樣，發育不良的睪丸降入其中等異常。睪酮分泌嚴重障礙時可以完全發育為女性狀態。相反，女性胚胎在發育過程中若受到大量雄激素的作用，如先天性腎上腺皮質增生導致雄激素產生過多時，或母體妊娠期服用含雄激素的藥物等，女性陰蒂可以增大似陰莖狀，兩側大陰唇融合成為陰囊狀等畸形。
　　內生殖器除性腺外在女性還包括子宮、附件、陰道等，而在男性則包含精索、精囊、前列腺等。性別畸形常伴有睪丸、卵巢、子宮、陰道、前列腺發育不良，睪丸下降障礙，滯留腹腔或腹股溝，某個體內同時存在睪丸、卵巢，或卵睪等畸形。
　　外性器標誌了男女第一性徵．是兩性在器官水平上的差異。
　　第二性徵男性有鬍鬚、喉結突出、骨骼粗大、體格魁梧、高大；女性骨盆寬大、身材苗條、乳腺發達、體脂豐滿．此為形態性別。
　　五、社會性別
　　社會性別包括公民性別、撫養性別。嬰兒出生後由接產醫護人員認定性別，並向警署戶籍管理部門登記的性別稱為公民性別；孩童在成長過程中，父母或監護人按自我意願進行撫養的性別稱為撫養性別。
　　六、心理性別
　　第三第四性徵即男女的社會心理行為性別，是兩性在整體水平上的差異。
　　從懂事起，對自我確認的性別為自認性別。公民性別、撫養性別、自認性別三者通常是一致的，然而由於性別畸形臨床表現的複雜性，嬰兒出生時由接產人員按外生殖器所判定的嬰兒性別即有可能發生錯誤；亦有父母按自己的偏愛撫養小孩，如把男孩當女孩撫養或把女孩當男孩撫養，髮型、服飾、環境均與原公民性別不一，這種長期的錯誤撫養可能對自認性別產生重要影響，而自認性別與正常生物性別相矛盾，即為易性病。
　　兩性畸形的診斷要點
　　患者通常以陰蒂肥大、陰莖短小、尿道下裂、無月經或月經非正常渠道排出、無陰道或陰道狹窄、隱睪、男性乳房發育等原因而就診。
　　詳盡的病史詢問，如家族遺傳疾病史，母體妊娠期的患病、用藥、有害物質接觸、精神狀況心理壓力等。
　　細緻的體格檢查，除了外陰和乳房，患者身高臂長比例、體態、膚色、髮際、毛髮分佈、喉結、前列腺等，都不應輕易錯過，皮膚色素沉著過多常提示與先天性腎上腺皮質增生有關；性腺位置的觸診及詳細的外生殖器檢查亦十分重要。如在“陰唇”、腹股溝有性腺時，常提示男性假兩性畸形；合併尿道下裂的小陰莖與肥大的陰蒂則較難區別。重度女性假兩性畸形應注意有時亦可表現為男性幼稚型外陰。幼稚型女陰、陰腋毛稀少或缺如常提示睪丸女性化綜合徵。
　　血、尿液激素水平測定，檢查血液中LH、FSH、睪酮、雌二醇、皮質醇、孕激素、生長激素及尿液中類固醇含量。
　　染色體數目和結構的檢查，血清免疫學測定，H-Y抗原呈陽性與睪丸分化和男性發生有密切關係。
　　CT、MRI、B超，必要時的內窺鏡檢查甚至剖腹探查結合性腺活組織檢查等，可瞭解尿生殖竇、內生殖管道、腎上腺和腹內性腺等情況，這些都是綜合分析判別性別畸形的常用手段。
　　兩性畸形的處理
　　目的在於給患者最合適的性別診斷，達到能夠結婚與性生活，有可能懷孕儘可能輔助完成生育。對於新生兒和幼兒明確診斷後選擇合適的性別。成年患者要結合其社會性別、本人意願選擇性別。外生殖器應根據性別進行必要的矯形。
　　男女性別可根據性染色體、性腺結構、內外生殖器的形態以及第二性徵加以區分，但有些患者具有不同程度的兩性特徵，即不合乎典型男女特徵的人，約佔總人口的5～10，極端嚴重的性異常特別是外生殖器官同時具有男女兩性特徵，影響性別的確定，稱作兩性畸形。人類的性別畸形的種類較為複雜，其發病原因、臨床表現、治療措施．以及預後各有所不同。應儘早作出診斷，以決定選擇性別並及早糾正性別。