化療方案中的藥物聯合原則及使用順序

　　一、化療藥物聯合原則
　　1、從細胞增殖動力學考慮
　　1、招募作用：對增長緩慢的實體瘤，細胞週期非特異性藥物→細胞週期特異性藥物 對增長快的腫瘤(急性白血病)，宜細胞週期特異性藥物→細胞週期非特異性藥物
　　2、同化作用：細胞週期特異性藥物→細胞週期非特異性藥物，先將腫瘤細胞阻滯於某一時相，待藥物作用消失後，腫瘤細胞即將同步進入一下週期，再用作用於後一時相的藥物。
　　2、從藥物作用機制考慮
　　針對腫瘤的發病機制，聯合應用作用於不同生化環節的藥物，可使療效提高。用兩種藥物同時作用於一個線性代謝過程，前後兩種不同靶點受到序貫抑制。如甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤。
　　3、從降低藥物毒性考慮
　　1、 減少毒性的重疊：大多數抗腫瘤藥物有抑制骨髓作用，而潑尼松和博來黴素等無明顯抑制骨髓作用，將它們與其他藥物合用，以提高療效並減少骨髓毒性發生。
　　2、降低藥物的毒性： 巰乙磺酸鈉（美司鈉）可預防環磷酰胺引起的出血性膀胱炎 甲酰四氫葉酸鈣(亞葉酸鈣）可輕甲氨蝶呤的骨髓毒性
　　4、從藥物的抗瘤譜考慮
　　1、 胃腸道癌：氟尿嘧啶、環磷酰胺、絲裂黴素、羥基脲
　　2、 鱗癌：博來黴素、甲氨蝶呤
　　3、 肉瘤：環磷酰胺、順鉑、多柔比星
　　4、 骨肉瘤：多柔比星、大劑量甲氨蝶呤（及亞葉酸鈣）
　　5、 腦的原發或轉移瘤：亞硝脲類、羥基脲
　　5、從減少用藥劑量考慮
　　抗腫瘤藥物對腫瘤細胞的殺滅作用遵循一級動力學原則，其抗腫瘤作用在一定劑量範圍內具有很好的劑量依賴性，超過這個範圍，可達平臺效應，即劑量增加，療效不增加，毒副反應大大增加。聯合用藥可使化療藥物使用較小劑量實現較好療效和提高安全性。
　　二、化療聯合使用順序
　　1、先阿黴素，後紫杉醇： 紫杉醇能破壞腫瘤細胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對細胞M期和S期作用最強，兩者聯用時應宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期，而S期還會有腫瘤細胞分裂而來。另一方面紫杉醇會減少阿黴素清除率，增加阿黴素心臟毒性和黏膜炎。
　　2、先長春新鹼，後環磷酰胺：VCR使細胞停滯在M期，約6~8h後同步進入G1期，CTX對G1期細胞殺傷作用最強 。聯用順序：先用VCR，6~8h後再用CTX。
　　3、先長春新鹼，後博來黴素：實驗和臨床均證明，給 VCR後6h再予博來黴素，可明顯提高BLM療效。
　　4、先長春新鹼，後甲氨蝶呤：VCR能將細胞阻滯在M期，以用藥後6-8h最顯著。故VCR給藥後6-8h用MTX可明顯增效。 另一方面，VCR可減低MTX從細胞外流，對MTX有增效作用。
　　5、先長春新鹼，後門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會減少長春新鹼的肝清除率，並且會提高長春新鹼的肝與神經毒性。故長春新鹼應在門冬酰胺酶之前12~24h給藥。
　　6、先環磷酰胺，後阿黴素：環磷酰胺是細胞週期非特異性藥物，阿黴素阻礙DNA及RNA的合成，對S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。
　　7、先環磷酰胺，氟尿嘧啶：環磷酰胺是細胞週期非特異性藥物，5-FU是以干擾DNA的合成而起作用，對S期細胞有作用。
　　8、先甲氨蝶呤，後氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時給藥或先用氟尿嘧啶均會產生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h後，再用氟尿嘧啶則可增加療效。
　　9、先卡鉑，後吉西他濱：卡鉑4h後再用吉西他濱，療效更好。
　　10、先順鉑，後長春瑞濱：長春瑞濱是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂於中期，因此屬於細胞週期特異性藥物。順鉑的主要靶點是增殖細胞的DNA，使DNA分子鏈內和鏈間交叉鍵聯，因而失去功能不能複製，屬於細胞週期非特異性藥物。這個方案應用時應該先用順鉑，後用諾維本。
　　11、先順鉑，後氟尿嘧啶： 順鉑作用於細胞膜，阻礙細胞內外因性蛋氨酸的進入，促進細胞內蛋氨酸生成，結果增強活性型葉酸的生成，此時再給予5-FU，使之能夠更好地發揮療效。
　　12、先異環磷酰胺, 後順鉑：先用順鉑會加重異環磷酰胺的骨髓抑制、神經毒性、腎毒性。
　　13、先亞葉酸鈣，後氟尿嘧啶：5-FU是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻礙了DNA的合成。此過程需要細胞內活性型葉酸的參加，而體內活性型葉酸的濃度較低，如果投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細胞內活性型葉酸的濃度，從而增加5-FU對DNA合成的障礙作用。用藥時應該先用CF，後用5-FU。靜脈用CF後2h達峰濃度，維持2小時，目前臨床常用CF與5-FU交替應用，效果較好。
　　14、先伊立替康，後依託泊苷： 若兩者同時使用則表現為拮抗效應，伊立替康可以增加細胞內拓撲異構酶-2 mRNA的含量,導致腫瘤細胞內拓撲異構酶2過度表達,使用拓撲異構酶2抑制劑(依託泊苷)的細胞毒性增強,因此臨床上要求伊立替康的使用先於依託泊苷。
　　15、先依託泊苷，後順鉑： 依託泊苷的作用靶點是DNA拓撲異構酶Ⅱ，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止於S期或G2期，屬於細胞週期特異性藥物。順鉑屬於細胞週期非特異性藥物。
　　先紫杉醇，後鉑劑： 當順鉑在紫杉醇之前給藥時，AUC平均最低值大於相反順序給藥的AUC，說明機體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯合給藥順序依賴性的研究，提示當使用一些能調整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯用，可能引起紫杉醇滯留體內，提高機體中毒的可能性。 順鉑對細胞色素P450酶有調節作用，使紫杉醇的清除率降低30％。