重視肝纖維化的治療

　　我在臨床上每每遇到慢性肝炎患者由於擔心已經肝纖維化了，著急地前來就診；也有已患了幾年脂肪肝但從不就醫的患者，聽說有發展為肝纖維化的危險，不得不來到醫院。相反，也有的肝病患者已有了肝纖維化卻不予重視不願用藥治療，認為肝硬化是遙遠的事，過幾年再治不遲。作為一個從事肝纖維化研究25年的醫務工作者，我有義務將有關肝纖維化的知識告訴廣大肝病患者，千萬不可輕視肝纖維化，千萬不可忽視肝纖維化的治療。
　　1、甚麼是肝纖維化？
　　肝纖維化是一種伴隨多種慢性肝病的肝臟病變，目前還沒有被認為是一種獨立的疾病。為理解纖維化，我們打個通俗的比方。假如我們體表的某處皮膚被弄破了，就會有傷口，等到傷口長好了，會留下疤痕。這種疤痕由纖維組織形成，結疤的過程就叫纖維化。如果傷口小、切口整齊，缺損部分主要由原來的皮膚組織增生來修復，形成的疤痕就少，纖維化程度輕；反之傷口大、切口不齊，缺損部位不得不由纖維組織來填充，這樣形成的疤痕大，纖維化程度較重。肝纖維化情況類似於這種結疤的過程，不過結疤的場所是在肝臟。肝臟內因炎症而損傷的肝細胞壞死後被機體清除，缺損的部位如被增生的肝細胞修復，則肝纖維化程度輕甚至沒有纖維化；缺損的部位如被增生的纖維組織填充，肝纖維化程度就較重；如果纖維組織不斷增生，侵入肝組織內，破壞正常肝組織的結構，形成許多由纖維組織包繞的結節，肝臟質地變硬，這就是肝硬化。可見肝纖維化是一種病理過程的概念，肝纖維化和肝硬化之間是一個由量變到質變的關係。病理專家們把肝纖維化的病理改變劃分為4個等級，稱為“期”，用S表示。S1表示肝纖維化程度最輕， S4表示肝纖維化程度最重，已達到早期肝硬化的程度。
　　2、哪些肝病會伴有肝纖維化？
　　一般而言，慢性肝病因肝臟持續性損傷，多會伴有肝纖維化。我國慢性肝病中以慢性乙型肝炎最多，慢性丙型肝炎也不少見。這兩類肝炎都因肝炎病毒複製，刺激了人體的免疫系統，造成免疫淋巴細胞在清除病毒時，“誤傷”肝細胞，產生肝臟內炎症，誘導了纖維組織增生，致使肝纖維化。隨著人民生活水平的提高，我國酒精性肝病和非酒精性肝病的發病率不斷上升。這兩種肝病中較重的病變是脂肪性肝炎，如不積極治療，損傷的肝細胞也可刺激肝內纖維組織的大量增生，由肝纖維化發展到肝硬化。肝癌是各種肝病中最為兇險的疾病，常常同時伴有肝硬化。其他如藥物性肝病、代謝性肝病、自身免疫性肝病或血吸蟲病等，也與肝纖維化有染。由於每個患者體質情況和發病情況不一樣，纖維化的程度與病情的程度或病程的長短可能不成正比關係。
　　3、肝纖維化會造成甚麼後果？
　　主要是通過兩大危害形成肝硬化：一是由於肝組織結構的破壞，使肝內血管受壓扭曲、閉鎖或動脈與靜脈之間出現“短路”吻合，造成門靜脈系統血管阻力增大，形成門靜脈高壓，導致脾腫大、腹水生成和胃底食管靜脈曲張，有上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險；二是正常肝細胞之間的血液微循環通道因纖維組織成分的沉積而造成循環障礙，影響肝細胞的血液供應，使因炎症受損的肝細胞不易修復甚至加重損傷，直至功能正常的肝細胞愈來愈少，最後導致肝功能衰竭。兩大危害都是致命的。
　　4、肝纖維化需要治療可以治癒嗎？
　　既然肝纖維化造成的危害很大、威脅生命，就一定要治療。由於肝纖維化是各種慢性肝病最後走向肝硬化的必由之路，因而在此階段抗肝纖維化治療，可以阻斷或減緩肝硬化的發生。即使肝癌手術後，也需要通過抗肝纖維化來治療併發的肝硬化。正像現代肝臟病學的奠基人、已故肝病學權威Hans Popper教授曾指出的那樣：“誰能預防或減輕肝纖維化，誰將能治癒大多數慢性肝病。”
　　10多年前，肝纖維化被認為是不可逆轉的。經過多年來科研人員的不懈努力，證明肝纖維化甚至早期肝硬化可以逆轉，肝纖維化的研究已是肝病學界的熱門課題。與大多數疾病的診療一樣，早診斷、早治療是治療肝纖維化的重要條件，有助於減輕、逆轉甚至治癒肝纖維化。對於肝硬化患者，抗肝纖維化治療可以減慢疾病發展的速度，延長生命。
　　5、如何診斷肝纖維化？
　　診斷肝纖維化，最可靠的方法是肝穿刺作病理學檢查，這是國際公認的“金標準”。腹部B超、CT和磁共振（MRI）能發現程度較重的肝纖維化。而所謂的4項肝纖維化血清學指標：透明質酸（HA）、層粘聯蛋白（LM，也有稱LN）、Ⅲ型前膠原（P-Ⅲ-P）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），在肝纖維化時增高的幅度並不完全與“金標準”相符，4者中可能還是HA的升高與肝纖維化的關係相對比較可信。由於我國患者不易接受創傷性的肝穿刺檢查，目前肝纖維化的診斷主要是根據病史、B超和HA等指標綜合判斷，常已不屬早期診斷。建議廣大患者轉變觀念，像國外患者一樣，儘早接受肝穿刺病理學檢查。現在經皮肝穿刺的器械先進、相當安全。如在腹腔鏡下穿刺，則更直觀、更安全。
　　6、如何治療肝纖維化？
　　治療肝纖維化，目前尚無安全有效的西藥。我國中西醫肝病研究者近20多年來勤奮挖掘祖國醫學的寶庫，開發了一些預防和治療肝纖維化有效的中藥複方製劑，體現了中醫藥在抗肝纖維化方面的優勢。我們上海中醫藥大學肝病研究所研製的“扶正化瘀膠囊”，2004年起為國家基本醫療保險和工傷保險藥品，逆轉肝纖維化作用明確，臨床試驗時，52％~58％的慢性乙型肝炎患者的肝纖維化程度減輕（逆轉），同時用藥安全、無明顯副作用。該藥的新劑型“扶正化瘀片”己經美國食品藥品監督管理局批准，正在美國開展治療慢性丙型肝炎的Ⅱ期臨床試驗。
　　抗肝纖維化治療是肝硬化的基礎治療。即使肝硬化伴食道靜脈曲張仍可用“扶正化瘀”治則治療。我們最新的臨床研究顯示，肝硬化伴食道靜脈曲張患者服用“扶正化瘀膠囊”的2年內，不但不增加上消化道出血的危險性，反而減少了上消化道出血的發生率，部分患者輕度曲張的食道靜脈不再曲張。這一結果與“扶正化瘀膠囊”通過抗纖維化改善肝內微循環從而降低門靜脈高壓有關。
　　7、病因治療和抗肝纖維化治療是甚麼關係？
　　乙型和丙型肝炎病毒、酒精、某些藥物或自身抗體、血吸蟲等是導致常見肝纖維化形成的病因。如在肝病的起病階段就把這些病因祛除，肝纖維化這把火就燒不起來。但是肝病進入慢性階段，肝纖維化之火就會自動燃燒，這是因為在肝纖維化形成過程中起關鍵作用的細胞DD肝星狀細胞，一旦被病因激活後，可不斷自我激活，如同變成自動燃燒不易熄滅的“柴”，將不斷產生纖維物質，逐漸加重纖維化程度。此時，上述病因就像“油”，火得油助，肝纖維化的“火勢”將愈燒愈旺。病因治療（如抗病毒、戒酒、停用損肝藥物、抑制自身抗體、殺滅血吸蟲等）起阻止火上澆油的作用，抗肝纖維化治療則起釜底抽薪的作用，二者協同，療效最佳。其機理是：病因治療能減輕肝內的炎症，減少肝細胞的損傷，從而減少對肝星狀細胞的激活；而抗肝纖維化治療，可以通過減少肝內纖維組織改善肝臟血液微循環，從而使肝細胞得到更多的血液營養，也能使吸收在血液中的抗病毒藥物成分更多更好地與肝細胞接觸，發揮藥效。單一病因治療，相當於不火上澆油，但火還是在燃燒，因此病因祛除後的慢性肝病患者一般仍有必要抗肝纖維化治療。如病因無法祛除，這時單純抗肝纖維化治療肯定滅不了“火”，但是可以減少“火勢”，雖然達不到理想的療效，但比在大火面前無所作為，任火勢蔓延束手無策要好的多。這時的抗肝纖維化治療雖然逆轉肝纖維化的可能性不大，但是延緩肝纖維化的進展或使之停止發展還是可能的。
　　肝功能正常的乙肝“小三陽”患者目前一般不建議作抗病毒治療，原因是療效不好。但是不適合抗病毒治療不等於不治療。 臨床經常發現這一類病人若干年後可以進展到肝硬化，原因是他們的肝臟內炎症和纖維化的病理改變早就存在，不斷進展，由於患者不願接受肝穿刺病理檢查，因而醫生不瞭解這些患者肝臟病變的實際情況。我們建議，乙肝“小三陽”患者，如果肝臟轉氨酶活性雖在正常範圍但接近正常值的上限，最好能作肝穿刺病理檢查，以明確肝臟是否有炎症和纖維化，以便及時而針對性地治療。如患者實在不願作肝穿刺檢查，建議不要拒絕保肝抗肝纖維化治療。
　　人類向肝纖維化宣戰的歷史雖然不長，但已取得長足的進展。隨著人們對肝纖維化發生機制的深入認識，將會有更多的有效抗肝纖維化中西藥物、生物藥從實驗室走上臨床。人類戰勝肝纖維化的目標終將實現。