GATA3轉錄因子在正常乳腺的生長分化中起重要作用，與乳腺癌的發生發展也密切相關，GATA3在不同乳腺癌亞型發生中的作用有所不同。本文綜述了GATA3與正常乳腺及乳腺癌發生發展關係的研究現狀，為今後研究GATA3在乳腺癌中的臨床應用提供理論依據。
GATA3轉錄因子能調節多種細胞的遺傳分化方向 [1、2、3]。GATA3作為轉錄因子不僅在正常乳腺組織的發生發展中起重要的調節生長、促進分化的作用，並且與乳腺癌的發生發展密切相關，在不同乳腺癌亞型中所起作用也有所不同。本文就GATA3與正常乳腺及乳腺癌發生發展關係的研究現狀作一綜述。
1、GATA3轉錄因子概述
GATA3屬於GATA轉錄因子家族（成員包括GATA1至GATA6），它們以高親和力結合於共同序列(A/T)GATA(A/G)，共有一個類固醇激素受體超家族C4鋅指結構的DNA結合基序[4]，定位於染色體10p15[5]。GATA家族依據結構特徵和表達模式被分為兩大類。GATA1、GATA2和GATA3主要在造血細胞中表達，而GATA4、GATA5和GATA6則主要在心血管系統及肝、肺、胰腺等內胚層來源的組織中表達[6]。研究證實，GATA3促成了多種組織的正常發育，如自主神經系統神經元、T輔助細胞、毛囊毛根內鞘、腎病腎管、耳蝸及乳腺導管上皮細胞等[1、2、3]。
2、GATA3與正常乳腺組織發生發展的關係
（2-1） GATA3在正常乳腺組織中的表達
乳腺組織由乳腺導管上皮組織及基質細胞組成。導管上皮組織由雙層上皮細胞構成（導管上皮細胞和肌上皮細胞），它們源於共同的多能祖細胞（不表達GATA3），由不同途徑各自分化而成，類似TH1/TH2系統[7,8]。Kouros-Mehr等[3]發現導管上皮細胞（或稱腔上皮，luminal cell）沿導管排列，分泌乳汁並表達GATA3。這些細胞被一層不表達GATA3的肌上皮細胞（或稱基底細胞，myoepithelial/basal cell）包繞。除導管上皮細胞外，GATA3還表達於乳腺組織中的白色脂肪細胞前體和青春期的末端乳芽（terminal end buds，TEBs）結構中[9,10]。
（2-2） GATA3與正常乳腺組織發生的關係
青春期之前，乳腺組織是一個原始的器官，包含了一個原始的導管上皮網絡。在青春期開始後不久，末端乳芽結構在乳腺上皮頂端發育而成。末端乳芽由最外一層的帽細胞和內部多層體細胞構成，帽細胞被認為是由肌上皮祖細胞構成的，體細胞為導管上皮祖細胞。末端乳芽增生、分叉，並以分支樣發生的過程侵入乳腺脂肪基質。在小鼠中，這一過程持續10-12周，這時成熟的導管分支已建立，並充滿脂肪墊[11]。Kouros-Mehr等[3]發現GATA3是青春期小鼠乳腺導管上皮細胞最重要的轉錄因子，在末端乳體細胞中有GATA3的表達，而帽細胞中不表達GATA3。
GATA3對乳腺的正常發生是必需的[3]。Kouros-Mehr等[10]通過末端乳芽的微點陣分析顯示GATA3在末端乳芽中是表達最高的轉錄因子。Kouros-Mehr等[3]發現青春期開始後，敲除GATA3基因的小鼠將出現嚴重的乳腺發育缺陷，表現為乳腺組織不能形成末端乳芽，導管上皮組織也不能侵入基質。5周後乳腺組織出現結構缺失，表現為不規則腔徑及側枝的缺失，表明GATA3在乳腺導管發生過程中具有促進延伸和分支的作用。Asselin-Labat[12]等發現將GATA3導入多能祖細胞（幹細胞）中會引導其嚮導管上皮細胞分化成熟，證實GATA3是導管上皮細胞分化的關鍵調節因子。此外，Tong[9]等發現與GATA3在胸腺和導管上皮細胞的作用相反，在乳腺組織白色脂肪細胞前體中下調GATA3將導致脂肪細胞分化，說明GATA3的表達還可抑制脂肪細胞前體繼續分化。因此，GATA3不僅能夠促進乳腺細胞分化、乳腺導管延伸和分支，還可抑制乳腺組織中脂肪細胞的分化成熟。
（2-3） GATA3與正常乳腺組織發展的關係
在成熟乳腺組織中，GATA3對導管上皮細胞的維持是必需的[3]。Kouros-Mehr等[3]發現成年小鼠在急性GATA3缺失的情況下，首先出現未分化的導管上皮祖細胞膨脹並伴隨基底膜脫離。進一步分析顯示，這些GATA3缺失的未分化細胞保持了導管上皮細胞的特徵，並未轉變為肌上皮細胞。然而，長期GATA3缺失將導致半胱天冬酶介導的導管上皮細胞死亡和泌乳不足。這可能是由於缺乏源於基底膜的生存信號。Asselin-Labat等[12]發現在成熟乳腺組織中GATA3缺失將導致嚴重的細胞缺陷，包括未分化的導管上皮細胞、無組織的導管、細胞間的粘附增強以及細胞的增生增加，表明GATA3在成熟乳腺組織中維持導管上皮完整和功能，充分引導導管上皮細胞分化是必需的。
在成熟乳腺組織中，急性GATA3缺失如何導致未分化的導管上皮祖細胞在死亡之前出現膨脹尚不清楚，但在皮膚和晶狀體中也曾觀察到這一特徵[13,14]。這些研究表明在細胞分化和細胞生長週期的調節之間存在複雜的關係。有人推測由於GATA3能夠抑制細胞的增殖所以急性GATA3缺失將導致細胞過度膨脹。但研究發現GATA3能夠抑制細胞週期調節蛋白抑制因子p18INK4C，該抑制因子的作用為抑制細胞增殖，進而表明GATA3能夠促進細胞增殖[15]。因此，GATA3在細胞分化和細胞生長週期的調節中的機制有待進一步的研究明確。
3 、 GATA3與乳腺癌發生發展的關係
（3-1） GATA3與乳腺癌發生的關係
Yang等[16]認為腫瘤細胞選擇性地表達胚胎期形態發生時的調節因子以完成上皮細胞向間質細胞的轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。Mani 等[17]認為除了獲得轉化的動能，類EMT狀態的獲得將導致細胞具有幹細胞性能.。最近，Gupta等[18]發現某些胚胎期調節因子能賦予細胞惡性特徵，諸如侵襲性和無限繁殖性。乳腺導管上皮多能祖細胞中並不表達GATA3，但在正常乳腺發生發展過程中GATA3的作用卻十分重要，可見GATA3是乳腺細胞胚胎期的調節因子之一，因而可能與乳腺癌的發生相關。此外，GATA3鋅指結構區域的突變將導致GATA3與DNA結合能力的下降及喪失，乳腺癌發生初期也出現了上述情況，說明GATA3在乳腺癌發生中具重要作用[19]。
研究發現，乳腺上皮組織由導管上皮細胞（或稱腔上皮、luminal cell，表達GATA3）和肌上皮細胞（或稱基底細胞、myoepithelial/basal cell，不表達GATA3）構成。當前相關研究結果表明GATA3在不同乳腺癌分子亞型發生過程中的作用可能有所不同。Asselin-Labat等[12]發現在成熟乳腺組織中GATA3缺失導致嚴重的細胞缺陷，使乳腺細胞出現高度類似腫瘤細胞的特徵，如具備侵襲性和轉移特性。同樣，Tlsty等[20]認為在成熟乳腺組織中GATA3功能的喪失將導致雌激素受體（ER）陰性、缺乏肌上皮標記表達的乳腺細胞增生，GATA3的缺失可能與具有類似特徵的乳腺癌亞型的發生有關。另一方面，Pei 等[15]發現GATA3能抑制CDK抑制因子p18INK4c的轉錄，而缺乏INK4c的小鼠以較高的外顯率自發地發生ER陽性的導管上皮細胞（腔上皮細胞，luminal細胞）腫瘤。INK4c作為GATA3的下游調節靶位，抑制luminal祖細胞增殖的同時能夠抑制導管上皮型乳腺癌（或稱luminal型乳腺癌、腔上皮型乳腺癌，指表達ER等導管上皮細胞標記的乳腺癌分子亞型）的發生。在人類乳腺癌中，INK4c低表達與GATA3高表達往往同時存在於luminal型乳腺癌中，但GATA3的表達或過表達能否直接誘發luminal型乳腺癌尚不明確。此外，Wilson等[21]發現GATA3是構成ERα信號通路所必需的，而luminal型乳腺癌高表達ERα，也說明GATA3的表達可能與luminal型乳腺癌發生有關。
（3-2） GATA3與乳腺癌發展的關係
惡性腫瘤的發展往往表現為侵襲性和轉移性[22]。 Kouros-Mehr等[23]在細胞水平發現人類乳腺癌細胞系中GATA3的表達水平與它們的轉移能力負相關。轉移性細胞系諸如MDA-MB-231細胞中GATA3低表達，相反無轉移性的細胞系如MCF7細胞GATA3則高表達。同時他們在一些小鼠模型中發現GATA3的缺失與腫瘤轉移相關，且晚期癌症和轉移灶均不表達GATA3。在小鼠腫瘤種植模型中，他們進一步通過逆轉錄病毒將GATA3再次導入晚期乳腺腫瘤細胞，發現其能充分誘導腫瘤細胞分化，並且能顯著抑制腫瘤肺轉移。可見，GATA3與腫瘤的分化轉移密切相關。
對乳腺癌發展的預後研究發現，GATA3的低表達與腫瘤高組織分級、低分化、淋巴結陽性、ER陰性狀態、Her2/neu過度表達等表示預後較差的指標強烈相關[24,25,26]。但GATA3與乳腺癌預後的關係並不明確。Mehra等[25]發現，在預後很差的浸潤性癌中GATA3為主要的低表達基因之一，GATA3低表達的腫瘤較高表達的腫瘤生存期明顯縮短。Pei[15]的研究同樣證實了這一點。但Voduc等[26]對3119例浸潤性乳腺癌病例的研究發現，雖然單變量分析中GATA3的表達是預後較好的標誌，但多變量（包括患者年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結狀態、ER狀態、Her2狀態等）分析中，GATA3並不是獨立的預後因子。在ER陽性的患者中，無論是否接收三苯氧胺治療，GATA3均不是獨立的預後因子。Ciocca等[27]在一項10年隨訪研究中發現，GATA3陽性和陰性的腫瘤之間複發率和生存率無統計學差異。而在ER陽性並接受內分泌治療的患者中，GATA3的表達具有中強度預後價值。Jacquemier [28]等發現，在240例接受激素治療的ER陽性乳腺癌患者中，多變量分析顯示GATA3、VPI（vascular peritumoral invasion，血管癌旁浸潤）、Ki67、P53 的預後價值有顯著統計學意義。
4 、展望
綜上所述，GATA3作為轉錄因子在正常乳腺組織及乳腺癌的發生發展中均起到重要的作用，但GATA3在不同亞型乳腺癌發生中的作用有所不同。目前GATA3的作用機制尚不明確，比較明確的是其與ER表達高度相關，GATA3在ER陽性乳腺癌中的預後價值也是當前研究的熱點。進一步探究GATA3的下游基因靶點，尋找促進GATA3表達的旁分泌和鄰分泌信號，通過基因技術明確GATA3與乳腺癌腫瘤細胞分化的關係具有重要意義。同時，誘導或抑制GATA3及其下游基因的表達能否用於治療原發性乳腺癌或轉移性乳腺癌，都是今後研究的方向。
