來氟米特和甲氨蝶呤聯合用藥治療類風溼關節炎的療效如何？

　　來氟米特（leflunomide, LEF）是一種新型的治療類風溼關節炎（rheumatoid arthritis, RA）的病程改善藥，許多文獻報道[1]該藥對類風溼關節炎有較好的治療作用，甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）是公認治療RA的“金標準”藥。本研究的目的是觀察兩者聯合用藥和來氟米特單獨用藥的療效和不良反應，現將結果總結如下。
　　資料與方法
　　試驗設計 本試驗為對照試驗，試驗組為LEF+MTX組，對照組為單用LEF組，試驗組和對照組按1:1隨機分入服用LEF+MTX組、LEF組，療程24wk。各組在治療前及服藥後2，4，8，12，16，20，24wk進行隨訪。
　　病人選擇 60例入選病人均符合1987年美國風溼病協會（ACR）診斷標準，確診為活動性類風溼關節炎的病人，年齡18～65a。有下列情況者不得入選：（1）患心臟、肝臟、腎臟、胃腸道疾病者，（2）妊娠期、哺乳期婦女及打算近期生育的病人，（3）對試驗藥物過敏或過敏體質的病人，（4）試驗前1mo內服用免疫抑制劑治療的病人。
　　一般情況 共60例病人進入試驗，試驗組和對照組各30例，2組病人進入試驗時的各項指標基本一致，見表1。
　　檢查項目及方法 試驗前、服藥後12，24wk進行肝、腎功能、血常規、尿常規、大便隱血、血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）和類風溼因子（RF）檢測，療程前後進行胸片和心電圖檢查。同時對異常的實驗室指標與藥物的關係進行判斷。記錄休息痛、晨僵、關節腫脹數（SJC），關節壓痛數（TJC）、握力、關節功能、日常生活能力、醫生評價、病人評價。日常生活能力有穿衣、站立、吃、喝、行走等24項指標評估。評分4級：0=無困難；1=有些困難；2=很困難；3=不能進行。休息痛、病人和醫生評價為目視模擬標尺法10分法計算。
　　用藥方法 試驗組口服LEF10mg,每日一次，MTX7.5mg，每週一次；對照組服用LEF20mg，每日一次。用藥前3d 2組LEF均給予負荷劑量50mgqd-1。各組病人均可同時服用非甾體抗炎藥。
　　療效評價 治療前、治療後12，24wk對受試病人的下列指標進行評估：休息痛、晨僵、SJC， TJC，握力、關節功能、日常生活能力、醫生評價、病人評價、ESR， CRP和RF，並計算各指標的有效率[（治療前值-治療後值）/治療前值×100％]，上述指標的改善率的平均值為總體有效率。療效評價標準：無效――臨床症狀、體徵和實驗室檢查改善＜30％；改善――臨床症狀、體徵和實驗室檢查改善在30％～49％之間（含30％）；進步――臨床症狀、體徵和實驗室檢查改善在50％～75％之間（含75％）；明顯進步――臨床症狀、體徵和實驗室檢查改善＞75％ 。總有效率=（改善+進步+明顯進步）病例數/總病例數×100％ 。
　　不良反應 用藥後每次就診或隨訪時應觀察和記錄病人可能發生的不適表現，並按照輕、中、重和危及生命判斷其程度，分析不良反應與受試藥物的關係。出現不良反應後定期隨訪觀察不良反應的轉歸情況。
　　統計學處理 表示平均值±標準差。療效比較採用Ridit分析，不良反應發生率和計數資料比較用c2檢驗，計量資料比較用 t 檢驗。P＜0.05被認為有顯著差別。
　　結果
　　組臨床及實驗室指標治療前後的變化 2組治療12，24wk後，TJC，SJC，休息痛，日常生活能力，醫生評價，病人評價，ESR，CRP和RF等指標均有明顯改善，P＜0.01。試驗組略優於對照組，但無統計學意義，P＞0.05，見表2。
　　組療效比較 治療後2wk，試驗組總有效率為89％（24/27），對照組為61％（17/28），2組比較差異有顯著意義，P＜0.05；治療後12wk和24wk，2組總有效率比較差異無顯著意義，P＞0.05，見表3。
　　不良反應 試驗組8例病人發生不良反應，發生率為27％，其中3例因噁心、白細胞減少、丙氨酸轉氨酶升高而停藥；對照組6例病人發生不良反應，發生率20％，其中2例因腹瀉、皮疹停藥。2組不良反應發生率經c2檢驗差異無顯著意義，P＞0.05。但試驗組胃腸道反應和ALT升高的比率略高於對照組。所有不良反應均在停藥或繼續治療過程中恢復。
　　討論
　　是在遺傳易感的基礎上外界因素促發的一類疾病，目前無根治的方法，是一種難治性疾病，LEF是針對RA的病程改善藥[2]。LEF主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活性而阻斷嘧啶的合成 [3,4]，使增生活躍的細胞（如T淋巴細胞、B淋巴細胞等）受到抑制。MTX抑制嘌呤的合成而發揮免疫抑制作用。國外文獻報道[5,6]，2藥從作用機制上有協同作用。
　　本研究發現，聯合用藥起效時間明顯比單用LEF快，12wk的療效與單獨用藥相近，但不良反應略高於單用LEF治療，尤其是胃腸道反應和肝臟酶升高。因此聯合用藥時要注意不良反應的觀察。因本研究時間較短，例數較少，尚需長時間大樣本試驗進一步觀察聯合用藥的療效和不良反應。另外，因為LEF在本院應用時間不長，未能觀察小劑量LEF聯合小劑量MTX治療RA的療效，也是本試驗的不足之處。這些都是我們下一步研究的方向。