在注意改善生活方式和應用足量、合理的3種降壓藥物（包括利尿劑）後，血壓仍高於目標水平，或至少需要4種藥物才能使血壓達標，這種情況稱為難治性高血壓（或難治性高血壓），約佔高血壓患者的15-20%。
1.可能的原因
（1）假性難治性高血壓：測量血壓的方法不當（如測量時姿勢不正確，上臂較粗者未使用較大的袖帶），單純的診室內（白大褂）高血壓，結合家庭自測血壓和流動血壓監測，可使血壓測量結果更接近真實結果。
（2）與藥物有關的原因：患者依從性差（未能堅持用藥），降壓藥物選擇不當（劑量小，聯合用藥不足），使用中的藥物可使血壓升高（如口服避孕藥、腎上腺素、可卡因、甘草、麻黃等）。
(3) 未能改變不良的生活方式或未能改變（體重增加或肥胖、吸菸、大量飲酒）。
(4) 體積負荷過大（利尿劑治療不足、高鹽攝入、進行性腎功能不全）。
(5)有慢性疼痛和慢性焦慮症等。
（6）如無此類原因，應排除繼發性高血壓。
2.處理原則
（1）建議患者轉診至高血壓專科；
（2）多與患者溝通，提高長期用藥的依從性，嚴格限制鈉鹽攝入。
(3) 選擇合適的聯合用藥方案，首先選擇3種藥物方案，如ACEI（或ARB）+CCB+噻嗪類利尿劑，或由血管擴張劑、心率減慢劑和利尿劑組成的3種藥物聯合方案，這樣可以針對血壓升高的多種機制，結合高效降壓功能。效果仍不理想者，可加用另一種降壓藥，如螺內酯、β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑或交感神經抑制劑（可樂定）。
(4)以前的聯合治療失敗後，可在密切觀察下重新開始另一種治療方案 (5)原發性高血壓不能治癒，需要長期甚至終身治療；
(6)對於腎性高血壓的治療，最有效的保護腎臟的降壓藥物，如ACEI、ARB、CCB、α或β受體阻滯劑、利尿劑等。,建議使用。(7) 約30%的原發性醛固酮增多症患者有頑固性高血壓，用醛固酮拮抗劑治療是有效的；
(8) 嗜鉻細胞瘤和腎上腺髓質增生症的血漿/尿中兒茶酚胺增加，CT掃描對局部診斷有用。(9）阻力動脈和小動脈平滑肌細胞膜上的離子通道在血管張力的調節中起重要作用，離子通道通過控制Ca2+轉運和膜電位參與血管張力的產生和調節。阻斷劑、非二氫吡啶類CCB。
（11）ACEI、ARB、二氫吡啶類CCB、肼苯噠嗪應用於高外周血管阻力，Tab利尿劑或噻嗪類利尿劑用於血漿容量負荷增加，可樂定和α1受體阻斷劑用於血漿兒茶酚胺增加，β受體阻斷劑、ACEI、ARB用於血漿腎素活性增加，血漿/螺內酯用於尿醛酮增加。
（12）對抗α1腎上腺素受體抗體陽性的患者使用α1受體阻斷劑，對抗AT1受體抗體陽性的患者合理選擇ARB；
（13）對患者進行健康教育，督促其制定減肥計劃，合理飲食，遵循良好的生活習慣等。
