骨不連治療進展

　　在各種創傷後骨折治療中，骨不連的治療仍然是全世界骨科醫生所面臨的難題之一。據相關資料統計，美國每年發生的約600萬骨折患者中，約5％-10％發生骨折延遲癒合或骨不連[1]。骨不連的治療方法可分為手術治療、生物及物理治療等，目前依然以採取手術內固定自體骨植骨為主，生物治療、物理治療正逐漸成為行之有效的新的治療手段。
　　1、 植骨和內固定植骨
　　骨移植物通過成骨作用，骨傳導和骨誘導作用支持新骨的形成。常用的移植物有自體骨組織，同種異體骨組織，骨替代材料以及新近發展的生長因子和基因治療。目前自體松質骨因其自身優點仍然作為首選，異體骨的應用也比較廣泛。但對於局部軟組織及骨缺損較多時也極為棘手，用帶血供的自體腓骨複合性瓣移植可修復此類複雜缺損，但手術創傷大，要增加患者的痛苦，技術要求高，存在著手術吻合血管栓塞組織瓣壞死的風險。即使移植成功，也需要較長的時間塑形，才能適應脛骨生理功能。常用的植骨方法：（1）遊離植骨：是一種常規的植骨方法。對小的骨缺損，採用帶皮質的松質骨植入，能起到填充和支撐作用。骨缺損行脛腓骨融合時，除在脛腓骨間植骨外，應同時在缺損處植骨。（2）帶血管蒂骨移植：為移植提供了良好的血液循環，有利於癒合。
　　牢靠的內固定對骨癒合有直接關係，應用加壓鋼板固定，能使骨折端緊密接觸，增加縱向擠壓，消除骨折端的應力，有利於毛細血管的生長和爬行，促進癒合。加壓鋼板可以不用外固定，從而關節和肌肉活動早，應用普通鋼板則需石膏制動一段時間。術中要時刻記住儘可能保留活的組織，手法要輕柔，粉碎骨折的碎骨塊連同任何有血運的軟組織都要慎重保留，實驗證明長骨的血供與其骨組織的修復時間密切相關[2-3]。Marti[4]等報道了用統一的加壓鋼板加自體骨植骨治療了51例肱骨幹骨不連患者，但是存在上臂幾乎全廠切開廣泛剝離、血供破壞嚴重、橈神經損傷率高等問題。沈洪興、張春才等[5]對應用天鵝記憶接骨器（SMC）治療50例肱骨骨不連，治癒率達到98％，明顯高於目前國內外文獻報道的水平，他們認為 SMC固定段無應力遮擋，形成三維固定動態記憶力場，骨不連處3-5個月均出現“解剖型”板樣骨替代，“跳過”了塑型期。
　　骨不連的病人，手術切除骨折端間的瘢痕，為促進骨折癒合應植骨，因長期硬化的骨活力很差，自體骨移植可重新激活成骨作用，刺激骨折癒合。
　　2、 外固定術
　　近年來，臨床上對大量骨不連病例採取了外固定技術進行治療。骨不連加壓一延長術為感染性骨缺損提供了新的治療方法。對感染性骨缺損者，採用缺損斷端對合加壓，脛骨幹骺端一期或分期(延長截骨部位距感染灶15cm以內者)延長術，一次解決了骨缺損、骨不連和肢體短縮三個難題，而且不用植骨和內固定。骨短縮外固定解決了大塊骨壞死外露及大面積皮膚缺損的問題，既清除了病灶，又可利用短縮後多餘的皮瓣覆蓋創面，避免了複雜的皮瓣移植及肌皮瓣轉移術，亦可同期或分期做骨延長術，避免植骨。Mahaluxmivala J等[6]應用Ilizarov外固定器對11例脛骨幹骨不連患者行肢體短縮Ilizarov截骨肢體延長及骨節段截骨後傳送延長，所有患者平均12個月均獲痊癒；Yusup Ahmat等[7]應用Ilizarov技術治療長管狀骨複雜缺損性骨不連61例，脛骨29例，股骨9例，肱骨11例，橈骨7例，尺骨5例。骨缺損長度4～14 cm，平均6.4 cm.選擇骨缺損4～6cm的30例患者行Ilizarov截骨肢體延長術，骨缺損6～9cm的21例患者行Ilizarov骨節段截骨後傳送延長術，骨缺損超過9 cm的10例患者行同側腓骨轉移結合Ilizarov架固定術。平均骨延長4.8 cm;隨訪時間10～84個月,平均47個月.結果61例骨缺損最終均達到骨性癒合,平均帶架時間9個月,平均骨癒合時間7.1個月。Ilizarov技術應用於骨不連的治療已較成熟，但是其缺點在於對技術要求高，操作複雜，醫生需要具有相當的生物學基礎和熟練的技術以及豐富的經驗愛能保證安全有效地使用該方法。
　　3、 物理治療
　　（1） 低強度脈衝式超聲波（LIUS）   是一種以生物物理學的方式對骨折癒合進行干預的方法，這種方法通過某些機制加速新鮮骨折的癒合和骨痂的形成。通過研究發現LIUS可以影響一些基因的表達，這其中包括表達蛋白聚糖的基因，這種蛋白在軟骨內成骨中起重要作用；還可以影響成骨細胞分泌β型轉化生長因子（TGF-b），從而加速骨折處血管的生成及增加局部血流。目前分為經皮和經骨兩種形式。Mayr E等[8]對脈衝式低強度超聲波在骨折癒合中的作用進行前瞻性研究，選定100例患者（其中包括64例延遲癒合和36例骨不連患者），得出結論：86％的患者通過此法進行治療效果是值得肯定的。
　　因此，我們可以看出LIUS作為無創的輔助治療手段在治療骨不連方面的效果是顯著的，作為一種手術後可行的治療手段，它可以免去患者再次手術的痛苦；但是以LIUS方法治療的患者的骨不連癒合時間偏長（基本均超過5個月）；LIUS做為治療骨不連的手段已於2000年通過了美國藥品與食品管理局的認證。
　　（2） 電刺激療法   此法分有創式和無創式兩種，儘管傳導途徑及電流不同，但是這些方法都能夠在組織中產生低強度的脈衝式電流，提高骨折端微環境中鈣離子及某些細胞因子的濃度（如IGF-2、TGF-B、PGE2等），從而促進局部骨組織生長，加速骨折癒合。Saltzman C等[9]在對文獻回顧中比較了電刺激療法和傳統外科手術治療的效果，其成功率分別為81％和82％。在治療感染性骨不連的病例中，電刺激療法的療效略優於手術治療（治癒率分別為81％和69％），對於開放性骨折的療效，手術治療優於電刺激療法（治癒率分別為89％和78％）。電刺激療法的適應症可以是：骨不連、脊柱融合術失敗、先天性假關節等病例。療程一般為3-9個月，某些複雜病例則需要更長時間[10]。Luna Gonzalez F等[11]通過對30例行下肢延長術患者應用脈衝式電磁波治療，發現可以電磁波可以促進骨組織生長並縮短患者使用外固定架的時間。電刺激及電磁波療法治療骨不連方便經濟，國內臨床上已有成熟的脈衝式電磁治療儀，目前還存在適應症及時機選擇等問題。
　　（3） 高壓氧療法   擠壓傷、骨筋膜室綜合徵、急性創傷後缺血、慢性骨髓炎等病在合併軟組織感染、皮膚缺損或皮瓣、骨瓣移植後等的治療中均可以考慮高壓氧的應用。Atesalp等[12]回顧了14例脛骨感染性骨不連的病例，手術治療完成後出現2例感染，在進行20-30次高壓氧治療後痊癒。最近，Bennett MH等 [13]對高壓氧治療骨折延遲癒合和骨不連進行了綜述，指出：單純應用高壓氧治療骨折延遲癒合及骨不連的病例時，沒有足夠證據表明此法效果明顯；但是高壓氧對於促進局部血管生長、限制感染、促進癒合等方面能夠體現其優點，故合理應用高壓氧作為輔助手段治療骨不連是可行的。
　　（4） 體外衝擊波治療(ESWT)   研究表明，衝擊波使骨不連硬化端粉碎性骨折，骨髓腔再通。由於周圍軟組織及骨膜完整，衝擊波形成的碎骨屑充填在骨折線內。同時，局部可產生新鮮血腫．造成類似新鮮骨折的生物學環境，並引起無菌性炎症．各種炎性因子可激活靜止狀態的成骨細胞的活化，從而激活骨不連癒合的生物學狀態，促進骨不連的愈臺。Chooi等[14]對5例骨不連患者行體外衝擊波治療ESWT，其中2例取得顯著效果，骨癒合平均時間22周。體外衝擊波治療雖屬非侵襲性且併發症少的治療手段，但是前尚缺乏對組織、器官的確切效應和作用機制的研究結果，比較研究也較少，臨床上仍只是將其作為輔助手段應用。
　　4、 骨誘導治療
　　骨誘導(osteoinduction)是指在骨生長因子的作用下，未分化間充質細胞不斷進行有絲分裂並逐漸轉變為具有成骨能力的成骨細胞的過程。骨誘導成骨過程需有三要素：骨誘導物質、問充質細胞及有利於骨生長的血供環境。生長因子化學成分是小分子多肽，能促進未分化問充質細胞進行有絲分裂逐漸轉變為成骨細胞，參與骨的形成。生長因子具有骨誘導作用，現已被應用於骨折不癒合及骨不連的治療。主要的因子有TGF-β，BMP和FGF等等。實驗顯示人類重組BMP-2、BMP-7與載體複合物可在節段性骨缺損的情況下促進軟骨內成骨。Mario Rnonga等[15]對105例骨不連患者進行了觀察性、回顧性、非隨機性研究，將全部患者分為BMP-7+自體骨植骨組和單獨應用BMP-7治療組，平均隨訪時間29.2月，結果顯示，平均治癒時間7.9個月，成功率88.8％，兩組間無統計學差異。Colnot C等[16]通過動物實驗得出結論金屬蛋白酶9(MMP9)在骨折修復中起到促進軟骨形成及成骨細胞分化的作用，但是臨床實驗則有待於進一步開展。骨誘導需要生長因子的表達和中介，隨著骨誘導生長因子的研究深入，人們正逐漸找到促進骨折骨折癒合的新的途徑。
　　5、 經皮自體紅骨髓移植
　　自體紅骨髓具有成骨作用，動物實驗中見到骨缺損部位經皮注射自體骨髓後一週，以骨缺損區為中心形成以骨髓成分為主。處於機化階段的“血腫”，組織切片中見到大量新生的軟骨組織且增生活躍。至注射後2―3周，軟骨組織內出現骨小梁並逐漸連接成片。X線定期觀察中顯示骨缺損區新骨形成逐漸增多，骨缺損間隙變小，證實自體骨髓移植在骨缺損部位有明顯的成骨作用。自體骨髓具有來源廣泛、採取方便、操作簡便、供區併發症少、不受軟組織條件限制等優點，此法不失為一種可行的治療手段。
　　6、 基因治療
　　基因治療是新近發展起來的一項技術。通過特殊的載體把目的基因轉移到特定的位置加以表達，產生具有治療作用的蛋白質。基因治療分局部治療和全身治療。對於骨折不癒合採取局部治療，基因通過腺病毒經皮轉位到骨折不癒合斷端是可行的，轉位基因在局部表達至少一個月[17]。基因轉移系統是任何疾病基因治療的關鍵，也是限制基因治療發展的主要因素。如果沒有合適的體系，基因治療不可能推廣的骨折癒合的臨床治療，並且對於骨不連造成的巨大的骨缺損還有可能需要組織工程技術提供基因工程細胞生長的支架。總之，目前基因治療尚處於探索階段，相信隨著科技的發展和研究的深入最終會取得滿意的效果。
　　綜上所述，對於骨不連的治療，目前以內固定自體骨植骨治療為主。隨著對骨折基礎和臨床研究的深入及生物工程技術的發展，骨不連的治療方法上取得很大的進步，但我們應根據不同的情況、不同的骨折部位選擇適當的治療方法，以取得較好的療效。