肝功能評價指標及其預後評估

　　一、前言
　　肝臟具有很強的合成、儲存、分泌及代謝能力，肝功能損傷時，其功能評價指標出現不同程度的變化。目前肝功能的評估分為靜態檢驗和動態檢驗。靜態檢驗包括反應合成的白蛋白、凝血因子等指標，反應肝細胞完整性的轉氨酶等，反應分泌的膽紅素等，反應膽汁淤積的鹼性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶等指標。動態檢驗包括吲哚菁綠(ICG)清除試驗、單乙基甘氨酞二甲苯胺(MEGX)試驗、氨基比林呼氣試驗(ABT)等。目前靜態檢驗方面開展得比較普遍。
　　二、靜態檢驗指標
　　白蛋白由肝臟產生，其水平的高低可反應肝細胞的合成功能。但由於白蛋白半衰期較長(21天)，急性肝功能變化往往不能從中體現出來，且其水平容易受治療等因素的影響，不能反應體內的實際水平。凝血酶原是在肝臟合成的蛋白質，其活動度可敏感地反映肝細胞功能。肝細胞受損時，肝細胞對膽紅素的撮入、結合和分泌障礙，可引起血膽紅素水平升高。隨著肝損傷的加重，膽紅素往往呈現進行性升高，而凝血酶原活動度進行性下降。血清前白蛋白是肝臟合成的一種糖蛋白，屬於血清快速轉化蛋白的一種，半衰期短，約1.9天。血清前白蛋白能敏感地反映肝損傷的損害程度及儲備能力，是較白蛋白、膽紅素及Y―球蛋白等更敏感和準確的指標。肝實質受損時，肝臟合成膽鹼酯酶減少，釋放到血中減少，因此測定血清膽鹼酯酶有助於評價肝臟的合成功能。急性肝炎時肝細胞損害輕微，肝小葉結構不受破壞，此時膽鹼酯酶的活力無明顯下降。慢性肝炎和肝硬化患者膽鹼酷酶活力下降幅度較大。如持續減低示預後不良，肝功能衰竭時顯著降低。膽鹼酯酶與血清白蛋白的減低大致平行，比白蛋白更敏感地反映病情變化，隨著病情好轉膽鹼酯酶迅速上升，而白蛋白恢復較慢。由於膽鹼酯酶參考值範圍較寬，很多急性肝炎患者水平並不一定低於正常人的參考值下限，但隨著治療，膽鹼酯酶有逐步升高趨勢，所以和其他肝臟標誌物一樣，連續觀察膽鹼酯酶水平的改變，對於肝病的預後評價意義更大。
　　三、動態檢驗指標
　　吲哚菁綠(ICG)清除試驗，ICG是一種具有紅外吸收的無毒色素，亦是FDA唯一認準的靜脈注射菁染料藥。將其靜脈注射後，迅速與血液中的蛋白結合，有選擇性的被肝細胞攝取後，以遊離形式逐步排入膽汁，後隨糞便排出體外，無腸肝循環，亦不通過腎臟排洩，是定量反應肝臟儲備的理想方法，在國際上已經廣泛開展。通常以15min血中ICG滯留率(1CGR15)或ICG清除率(ICG K)作為衡量指標，使用光學傳感器可以從體外對體內的ICG濃度進行連續檢測，改善傳統手工抽血檢驗法的有創性，費時性，和操作複雜性，能在幾分鐘內出結果，是目前世界上唯一實現床邊實時動態檢測肝功能的方法。一般認為ICG R15＜25％多可耐受各種肝臟手術；ICG R15在25％～40％僅可耐受肝段或肝局部切除；ICG R15＞40％則是各類手術的禁忌症。ICG清除率作為肝移植後對移植肝臟肝功能的早期及時檢驗是非常有益的。當一些常規檢驗無改變時ICG血漿清除率已顯著降低，因此能夠快速的診斷病情。一般認為活體肝移植後肝功能最早出現顯著性差異的時間是手術後的第24小時，ICG K在此刻預示結果好壞的臨界值是0.18/min，高於此值的移植患者預後良好，兩年的存活率為100％，低於0.18/min預示移植肝功能障礙的高發生率。另有報道顯示肝硬化患者的ICG R15大於60％時預後極差，80％在3個月內死亡，ICGR15在35％-45％之間者，3個月內死亡率僅15％。ICC血漿清除率也可以指導人工肝的治療，ICG血漿清除率試驗是重要的預後的方法，影響Icc清除率的因素主要是有效肝血流量，膽道通暢程度，有功能的肝細胞數，因此，做ICG清除試驗時要排除該影響因素。
　　MEGX檢驗是一種基於利多卡因在肝內轉化為MEGX的方法，它與P450細胞色素酶(CPY)有關，細胞色素P450酶促使利多卡因在肝內連續發生氧化N一脫烴反應轉化成MEGX。由於CYP3A4的作用，可能會引發利多卡因和其它物質或藥物之間的相互作用。例如，抗生素或抗抑鬱藥物可能會通過抑制CYP同工酶作用而抑制MEGX的形成，此外，其它的藥物可能會誘發CYP3A4的作用，從而促進MEGX的產生。值得注意的是，MEGX中位值在不同性別之間有所差異(男性67 ng/ml，女性49 ng/m1)。服用避孕藥的女性，據報道該值可能降為25ng/m1。總之，所有影響CYP3A4作用的物質都可能會影響MEGX的檢測結果。此外，MEGX血清濃度定量檢測需要用到免疫測定，HPLC或者氣相色譜法，因此其不能在床邊進行檢驗。
　　14C氨基比林氨基比林主要在肝細胞微粒體代謝，經細胞色素P450同功酶系代謝，原形排除很少。該檢驗比較費時，一般需要幾個小時，需要專業的實驗室儀器，並且可能產生放射性，在一般的病房不易開展。14c的呼出(放射性元素測定)可能受多種因素影響，包括各種綜合因素，胃腸蠕動或基礎代謝率等。因為臨床結果有限，對於肝功能評估的可靠性等方面尚需進一步研究。
　　四、常用肝功能評價模型
　　單一肝功能指標評價肝臟預後作用有限，多個指標聯合應用會更有價值，CTP評分和分級在國內外應用相當廣泛。具體評分和分級方法見表1。
　　表1 CTP評分和分級
　　變量                     1               2                3
　　肝性腦病分級             無             1-2               3-4
　　腹水                     無             輕度或可以用利    中度以上，不管是否使用利
　　尿劑控制          尿劑
　　白蛋白(g/L)            ＞35           28-35             ＜ 28
　　延長的凝血原時間(秒)  ＜4或           4-6               ＞6
　　INR                     1.7-2.3          1.7               ＞2.3
　　膽紅素                  ＜2倍           2-3倍             ＞3倍
　　膽紅素(膽汁淤積性)      ＜4倍           4-10倍            ＞10倍
　　A：5-6分，B：7-9分  C：10-15分
　　CTP評分系統能夠很好地反映肝臟儲備功能，因而廣泛用於評價門脈手術預後、肝硬化患者預後、肝葉切除前肝功的評估以及非肝原因手術的肝硬化患者的術前預測等多個方面。但是，在應用過程中發現，CTP自身具有一定缺陷：①它的主要適用對象是肝硬化患者，五個指標中的兩個――腹水和肝性腦病的評分易受主觀因素和治療的影響，很難標準化；②它不能區分異常和顯著異常的實驗室指標的意義(如總膽紅素3mg和30mg的患者評分相同)；③客觀指標如白蛋白和凝血酶原時間在不同實驗室也可以有誤差，特別是PT，它受組織凝血活酶來源不同、儀器和操作技術等多種因素的影響，使檢測結果在實驗室內部與實驗室之間存在很大差異；④評分過於集中，最低分與最高分之間只差8分，很多患者病情不同，而得分相同：反之，分數相同的患者病情嚴重程度不同；⑤所有指標的權重相同，即認為它們對預後影響的程度相同，例如白蛋白34g/L和肝性腦病II級評分均為2分，而在臨床上二者所標誌的臨床意義是截然不同的。儘管CTP有明顯的缺陷，並且與後面將要介紹的終末期肝病模型在指標選擇上有顯著的差異，但是多項對比研究仍顯示CTP評分是最好的肝功能分級和預後判斷系統之一。
　　在國外，急性肝衰竭多由藥物、酒精等肝毒性物質引起，特別是對乙酰氨基酚(撲熱息痛)。為了判斷肝衰竭患者是否需要緊急肝移植，英國愛丁堡大學皇家醫學院提出緊急肝移植標準(見表2)，並在西方國家得到廣泛應用和認可。它根據病因將患者分為兩部分：對乙酰氨基酚引起者和非對乙酰氨基酚引起者。如果單項指標達到標準，如PH＜7.3或H+＞50，或PT＞100s(INR＞6.5)，則患者需進行緊急肝移植手術以挽救生命。當患者應用對乙酰氨基酚的特異性解毒藥-N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療時，則PH可放寬標準至7.25。如果病情尚未嚴重到以上程度，則按照表格下方的標準進行評估。顯然，對於急性肝衰竭，該標準的具有很高的應用價值，然而對於我國以慢性重型肝炎為主的患者群體來說，適用範圍是很小的。
　　表2英國愛丁堡大學皇家醫學院標準(King,s college criteria)
　　對乙酰氨基酚引起                                 非對乙酰氨基酚引起
　　動脈血PH＜7.3或H+＞50                           凝血酶原時間＞100 s(INR＞6.5)
　　(PH＜7.25，如果接受NAC治療)
　　或者(不存在以上情況)
　　具有以下全部3種情況
　　以下5種情況中任何3種
　　1、PT＞100s
　　2、血清肌酐＞300umol/L
　　3、肝性腦病III～IV級
　　1、不良病原學(藥物或非甲非乙肝炎)
　　2、肝性腦病(Ⅲ期)之前黃疸超過7天
　　3、年齡小於10歲或大於40歲
　　4、PT＞50秒(INR＞3.5)
　　5.、TBil＞300umol/L
　　MELD等模型是在肝硬化患者基礎上得出的。2000年，Mayo clinic4小組提出了預測肝硬化患者行TIPS治療後的預後預測模型(MayoTIPS model)，確定了能較好預測術後3個月生存期的4項指標：血清肌酐、膽紅素、INR和病因。2001年Karnath等把“MayoTIPS模型”的公式稍作了改動，公式的各系數都乘以10，變為：R=3.8*ln膽紅素+11.2*lnlNR+9.6*ln肌酐+6.4*病因(膽汁性或酒精性為0分，其他為1分，膽紅素和肌酐的單位均為mg/dL)。與以往的經驗性模型不同，它是採用自然對數方式進行計算，減少極端數據的影響，提高了準確性。準確評價終末期肝病患者的肝臟儲備功能有利於臨床醫生為患者選擇個體化的治療方案，特別是近年來肝移植技術的發展迫切需要一個精確、簡便和客觀的標準。與CTP分級相比較，MELD評分有以下優點：①MELD評分中的3項指標均以客觀的實驗室檢查作為依據，無腹水和肝性腦病等主觀性指標，唯一需要人為解釋的是病因。但去掉病因後，對MELD評分的預測功能無明顯影響。②MELD評分評價終末期肝病的病情較為精確。在MELD評分中分值無“底值”和“頂值”現象，評價病情的範圍增寬了，且分值是連續的，因此能較好地區分出病情的輕重。⑧MELD評分中使用的3項指標在各實驗室之間差別不是很大，易獲取，可以重複測定。④MELD評分是使用統計學方法所得，根據各參數的重要性給予了相應的權重，因而有更好的預測作用，而CTP分級是根據臨床經驗總結所得。但MELD也存在一些問題，主要表現在：①血清肌酐受很多因素的影響，如在用利尿劑時，血清肌酐可在短期內升高，而其肝病本身可能無明顯變化。②血清膽紅素可受如飢餓和全身感染等因素的影響而波動，INR可以因膽汁淤積造成維生素K吸收不良而延長。⑧雖然統計學分析顯示肝硬化門脈高壓的併發症如腹水、靜脈曲張破裂出血、自發性腹膜炎和肝性腦病等對MELD評分的判斷功能無明顯影響，但臨床顯示以上併發症都會對肝硬化患者的生命構成直接危險，可能與患者的實際預後不一致。MELD評分是建立在歐美以酒精性肝病和丙型病毒性肝炎為主要群體的基礎之上，而中國的終末期肝病主要以乙型病毒性肝炎為主，因此，MELD評分是否適用於中國，能否作為中國肝移植的標準，有待於進一步的驗證。
　　五、小結及展望
　　上述模型都是在國外的病例資料建立的，有必要採用多中心的研究來探索國外的模型在國內應用情況，進一步的開發適合中國國情的肝功能評價和預後判斷系統。既然已有的臨床和實驗室檢查在準確預測預後方面尚有不足，仍需要尋找和評估其它能反應肝損傷程度或肝細胞再生能力的生物標誌物作為預後指標。Gc蛋白(Gc-globulin)有很多功能。包括清除從壞死肝細胞釋放出來的肌動蛋白。肝衰竭發生時，大塊壞死的肝細胞表面消耗了大量的Gc蛋白，而低水平的Gc蛋白與較重的病情和較差的預後相關。新近一些研究發現重型肝病患者血清肌鈣蛋白Ⅰ、磷酸鹽、動脈血乳酸鹽、可溶性CDl63等指標也與預後有關，已顯示出一些前景。現有預後評價模型的改進有賴於不斷髮現新的有較好預後判斷價值的指標。