摘要：垂體泌乳素腺瘤是功能性垂體腺瘤中最常見的類型，約佔40～60％，約佔臨床上遇到的垂體瘤的30％。以溴隱停為代表的多巴胺受體激動劑對泌乳素瘤的治療取得了非常好的療效；手術治療仍是主要的治療方法之一，目前有不少人主張藥物和手術綜合治療；放療也是種輔助治療方法。
關鍵詞：垂體泌乳素瘤；溴隱停；手術治療進展；
對於泌乳素瘤的自然史，尤其是其生長潛能，目前已經有了較多的認識。從臨床角度看，可將其分為兩大類（雖然組織病理學上無法區分）：有些泌乳素腺瘤好像只表現為微腺瘤，它們有較清楚的邊界，生長潛能很小，手術切除療效很好。有些則表現為一定的侵襲性生長潛能，發現時往往已是大腺瘤，他們容易原位復發，手術往往很難完全切除。
從一些前瞻性臨床觀察和屍檢時偶然發現的泌乳素腺瘤我們可以這樣認為，所有的大腺瘤都是從微腺瘤發展而來的，但並非所有的微腺瘤都會發展為大腺瘤。這是非常重要的一種臨床概念，並得到一系列的臨床觀察一再證實。在一項較早的報道1中，對43例未經治療的泌乳素微腺瘤病人進行了為期4年斷層X或CT隨診觀察，只有2例病人的腫瘤增大；Weiss2和他的同事得出了類似的結果，他們對27未經治療的泌乳素微腺瘤病人，經過6年觀察，發現只有3例病人影像學證實腫瘤增大；Sisam3 對38例未經治療的泌乳素腺瘤病人隨診50個月，通過高速CT掃描未發現1例增大，相反，病人的血PRL水平下降；在另一個報道4中，13例病人在5年多的觀察中2例證實有腫瘤增大。通過以上研究及其他一些類似的臨床觀察研究，我們可得出這樣的結論，泌乳素微腺瘤發展為大腺瘤的幾率不大，大約3％～7％；對於大腺瘤，一經發現，大都需要治療，所以腫瘤的自然史並不清楚。
1、臨床表現：
儘管人們很早注意到“閉經－泌乳”綜合徵，直到近代，Forbes5和他的助手們才將其同垂體瘤聯繫起來。
泌乳素瘤的臨床表現主要分為內分泌改變和腫瘤的佔位效應兩個方面。由於高PRL可影響GnRH的脈衝式釋放，所以最初的內分泌功能改變往往是性機能減退。在育齡期婦女往往表現為各種形式的月經紊亂，典型表現是繼發閉經、不孕，30％～80％可有泌乳。在長期病程中，由於雌激素缺乏導致的性衝動減退等亦可見到。近乎一半左右的病人有頭痛，因為絕大多數為微腺瘤，頭痛與腫瘤大小關係不大；同樣難以解釋的是，泌乳素瘤女性患者可表現多種精神症狀及植物神經症狀，如敵對情緒、抑鬱、焦慮、體重增加。
由於沒有月經紊亂作為早期症狀，男性和絕經後女性患者往往缺乏早期表現，往往出現佔位效應才被發現。所以典型表現為頭痛和視功能障礙。由於腫瘤往往很大，所以常伴有不同程度的垂體功能低下。高PRL在男性患者同樣可導致性機能減退，如性衝動減少、陽痿和相對不育，但這些症狀往往被病人忽視，或被醫生認為是“功能性的”而延誤診斷。大約1/3的男性患者表現為泌乳，但常常需要用力擠壓乳房。
骨質疏鬆是高泌乳素血癥的常見併發症，既往認為是由於高泌乳素直接導致，現在更傾向於是由性機能減退引起。
2、實驗室檢查
在除外妊娠和哺乳的正常情況下，血漿PRL一般小於20ng/L。若PRL大於200 ng/L，僅此一項往往即可肯定泌乳素腺瘤的診斷。但對於輕微升高，需要仔細辨別，一些藥物如氯丙秦、胃復安、氟哌叮醇、異搏定等可引起泌乳素升高；要注意除外甲狀腺功能低下、慢性腎衰、肝硬化，尤其是甲狀腺功能低下，由於繼發性垂體增大，往往誤診為腫瘤；
在除外內科疾病和藥物作用後，就要考慮鞍區病變。一般PRL大於200 ng/L幾乎總是單純或混合性泌乳素腺瘤引起的，若大於1000 ng/L提示侵襲性泌乳素瘤；若PRL小於200 ng/L可能為微腺瘤，但其他垂體腫瘤或鞍區其他病變如顱咽管瘤、淋巴細胞垂體炎可通過“垂體柄效應”引起PRL升高。
3、治療
泌乳素腺瘤的治療包括藥物控制、手術切除和放射治療。長期的臨床實踐尤其近十年的發展，各種治療方案都得到全面的研究。各種治療方案的存在正是他們相互之間優點和侷限性的最好證明。腫瘤的大小、PRL水平、臨床表現和病人的要求等諸因素都是選擇治療方案的因素，尤其是關係到內科治療還是手術治療。
內科治療
泌乳素腺瘤是唯一藥物治療有效且作為主要治療方案的垂體腺瘤。持續服用多巴胺受體激動劑可使PRL恢復正常，恢復生育能力，使腫瘤體積縮小，這使得其成為大多數泌乳素腺瘤的首選治療。
多巴胺受體激動劑的作用機制包括經典的溴隱停受體模式：首先與細胞表面的D2受體結合，通過一系列信號傳導機制抑制腺嘌呤環化酶導致cAMP濃度下降，並引起細胞內Ca濃度下降，二者共同作用導致泌乳素合成和分泌減少。通過術前服用過多巴胺激動劑患者的腫瘤組織學檢查發現敏感患者腫瘤細胞胞漿明顯減少，粗麵內質織網和高爾基複合體萎縮。在亞細胞水平， PRL mRNA水平的減低和免疫組化反應的減弱證實PRL基因的轉錄和表達減低；PET亦證實服藥後腫瘤代謝明顯減低；長期服用多巴胺受體激動劑可導致不同程度的腫瘤組織鈣化、澱粉樣變以及血管周圍和間質纖維化，後者可能對將來的手術治療產生不良影響。
關於藥物治療還有兩點需要注意：首先，儘管90％～95％患者對藥物治療反應良好，但有不同的敏感程度，明顯的PRL水平下降、腫瘤體積縮小和視力改善可在服藥後數週、數天甚至數小時出現；尚有部分患者對藥物完全抵抗，既無PRL水平下降，也無腫瘤縮小，在這些病例中，發現有些病例的腫瘤細胞的多巴胺受體或受體後傳導機制存在缺陷。再者，除纖維化外，藥物的諸多作用都是可逆的，藥效的維持需要長期服藥。幾乎毫無例外，停藥後血漿PRL和腫瘤大小很快恢復至服藥前水平。
大量文獻報道46溴隱停及類似藥物如倍高力特（Pergolide）、卡麥角林（Cabergolin）49治療泌乳素腺瘤有效。分析13篇文獻綜述，286例接受溴隱停作為初次治療的女性泌乳素瘤患者中，64％～100％PRL恢復正常，57％～100％月經恢復並恢復正常排卵。Molitch9回顧分析了19篇公開發表的系列研究，在236例患者中約有77％腫瘤有不同程度縮小。
藥物治療的可靠療效，使得其成為大多數患者的首選治療。對於微腺瘤，眾多報道顯示70％～100％患者PRL水平降至正常，月經恢復，泌乳停止，恢復生育能力並且腫瘤縮小。對於泌乳素大腺瘤，藥物治療已經使手術治療的首選治療地位受到極大影響。在一項回顧性分析中，27例泌乳大腺瘤僅僅接受溴隱停治療，67％PRL恢復正常，一半以上患者的腫瘤縮小50％以上。
手術治療：
手術治療曾是泌乳素瘤的主要治療方法，多巴胺受體激動劑的出現，使得其地位明顯下降。但手術仍是泌乳素瘤的主要治療方法之一，在某些情況下，仍是最有效的方法。手術方式主要是經蝶手術，近年來隨著內鏡的發展，內鏡下經蝶垂體腺瘤切除取得了較好療效；目前手術治療的適應症有：
（1）泌乳素微腺瘤：對多巴胺受體激動劑抵抗或敏感性較弱；不能耐受藥物副作用；病人拒絕長期服藥；泌乳素大腺瘤；垂體卒中；囊性泌乳素瘤；對多巴胺受體激動劑抵抗或敏感性較弱；腫瘤減負以便增加藥物、放療的有效性；明顯侵犯蝶竇，藥物治療有可能導致腦脊液漏；希望懷孕的婦女，手術治療可減少妊娠期間腫瘤增大帶來的風險；妊娠期出現佔位效應；診斷不明確需要探查取病理活檢；
垂體卒中是最明確的手術適應症之一，當MRI提示腫瘤大部分有壞死或出血組成時，藥物治療往往不能很好使腫瘤縮小；囊性變的泌乳素瘤同樣不能在藥物作用下滿意的縮小，最好選擇手術治療；小部分病人不能耐受溴隱停的副作用，可考慮換用卡麥角林或其他類似藥物，若仍不能耐受應考慮手術治療；另一個適應症使多巴胺受體激動劑抵抗，這一般包括兩種情況，一種PRL不能降至正常，或下降不明顯，即使堅持服藥，腫瘤仍有可能繼續增大；另一種情況是PRL可以降至正常，但腫瘤體積變化不大，佔位效應依然存在，這種情況下要考慮腫瘤本身可能不是泌乳素腺瘤，而是通過垂體柄效應引起泌乳素升高。這兩種情況都是手術適應症；再就是腫瘤嚴重侵犯顱底時藥物治療有可能導致腦脊液漏，需要考慮手術治療。
手術治療的最大的優勢是能使腫瘤得以根治的方法，但對於對於大腺瘤，只有少數患者可以治癒。對於所有的行所謂“根治性”切除的泌乳素瘤，在一段時間後總有一定的複發率。
（2）微腺瘤：治癒切除即術後泌乳素降至正常，在微腺瘤尤其是術前PRL小於100 ng/L者是最高的。在Mayo的100例系列研究中，32例術前PRL小於100ng/L的微腺瘤治癒切除率為88％。對於大腺瘤或PRL較高者，手術治癒率則明顯下降，對於術前PRL大於100ng/L的病例，手術治癒率則僅為50％。其他研究中也有類似的報道27。Molitch總結了31項研究共計1224例泌乳素微腺瘤，在不考慮術前PRL水平的情況下，內分泌學治癒率為71.2％。同樣在一項1518例多中心臨床研究中，Zervas報道總體手術治癒率約為74％。
（3）大腺瘤：泌乳素大腺瘤的手術治療效果不是太滿意。Mayo Clinic報道僅有53％手術治療的大腺瘤患者術後PRL水平達到過正常；而對於有局部侵犯的患者，手術治癒率只有28％。其他的臨床研究也有類似的報道。Molitch9總結了31項研究共計1256例泌乳素大腺瘤，總體手術治癒率只有31.8％。在一項1022例泌乳素大腺瘤多中心臨床研究中，Zervas報道總體手術治癒率約為30％。對於藥物治療失敗的患者，大多數患者通過手術解除腫瘤佔位效應，但很難達到內分泌治癒。
術前PRL水平可以預見手術治療效果。術後即刻的PRL下降水平是手術治癒的有用指標，低於正常水平，尤其是小於10ng/L時，往往預示著長期治癒；對於術後PRL介於11～20ng/L者，一般也認為達到治癒，但這部分患者有將來複發的可能29。
為了改善手術治療效果，有些人建議術前多巴胺受體激動劑藥物治療。在一項回顧性對照分析中，20例術前應用溴隱停，20對照組單行手術，手術治癒率在微腺瘤分別為87％和50％，大腺瘤分別為33％和17％；Weiss2報道，19例大腺瘤患者術前服用溴隱停，10例獲得30％以上的腫瘤縮小率，術後70％患PRL恢復正常，另外9例腫瘤縮小在30％以下，術後只有22％PRL恢復正常。國內於春江42報道兩組30例侵襲性巨大腺瘤，A組首先手術治療，術後結合藥物治療和放療，B組首先藥物治療，部分患者待腫瘤縮小後考慮放療或手術，結果顯示B組在改善症狀，消除腫瘤和內分泌改善方面均優於A組；但在其他一些報道中，未見術前藥物治療能改善手術療效。對於術前藥物治療具有理論上的可行性，結合醫院的經驗，這種策略可一定程度上提高手術效果。
4、術後復發：
在全面評價手術效果時，必須考慮到術後復發。一般來講，腫瘤復發是指PRL升高，而影像學上往往看不到復發。內分泌學複發率各家報道差別較大，Serri29報道微腺瘤4年複發率為50％，大腺瘤2.5年複發率為80％，儘管這項研究是經過仔細設計並被廣泛引用，它是目前報道中複發率最高的；Molitch9得到了較好的結果，他報道的PRL再次升高率為：微腺瘤17.4％（471例中82復發），大腺瘤18.6％（235例中48例復發）。Post和Habas經過5年多的隨診，報道的複發率分別為微腺瘤17％和大腺瘤20％。
在大多數復發病例中，尤其是微腺瘤患者，往往只是PRL升高，很少有影像學復發的證據。例如，在一組58例經蝶手術治療的泌乳素腺瘤長達10年的隨訪中35，43％患者有過輕度泌乳素輕度升高，但只有2例影像學發現腫瘤復發。這種現象很難解釋，一般認為是由於垂體柄效應引起。在絕大數病例僅僅是PRL輕度升高，不伴有症狀，並可自愈，很少伴有影像學復發證據，一般也不需要治療。
5、觀察：
無明顯症狀，不要求生育的微腺瘤可暫不治療。泌乳素微腺瘤發展緩慢，約10％不經治療可自行消失。必須定期監測泌乳素和鞍區MRI。
放射治療：
由於藥物和手術治療可以很好的治癒和控制泌乳素腺瘤，放射治療很少用於泌乳素瘤的治療。一般用於對藥物反應不敏感且手術切除困難的侵襲性腫瘤。目前主要有普通放療，X刀、r刀。從既往的報道38-40看放療對控制腫瘤生長效果尚可，但PRL恢復正常的比例各家報道不一大約30～70％。放療最常見的併發症是垂體功能底下，普通放療後10年高達100％。尚有放射性腦病、誘發腫瘤、視力減退等，目前對於立體定向放療的長期隨訪資料尚不完整。從目前報道看控制腫瘤生長療效確切，但內分泌治癒率偏低，但較普通放療副作用小。
同生育和妊娠相關的問題：泌乳素腺瘤與生育和妊娠相關的三個基本問題是：不育；妊娠引起腫瘤增大；治療對胎兒的影響。
妊娠期間正常垂體約增大一倍，腫瘤同樣會增大，對於微腺瘤有症狀的增大約為1.6％，影像學增大約為4.5％。而大腺瘤則更容易在妊娠期間增大，有症狀增大和無症狀增大分別為15.5％和8.5％ ，而對於曾經接受過手術或放射治療的患者，則增大率明顯下降約為4.3％。
對於妊娠患者，必須考慮治療對胎兒的影響。既往的臨床研究顯示，通過服用溴隱停使PRL恢復正常，並恢復月經和排卵並最終獲得妊娠，並在妊娠早期3～4周停用溴隱停，並不增加致畸形率、流產率，並不影響胎兒發育指標。並有資料顯示即使妊娠全程服用溴隱停亦是安全的。我院內分泌科曾對我國第一批“溴隱停兒”成長過程進行過系統調查，發現他們在生長髮育、智力和心理發育同正常產兒無顯著差異；但發現有一定的性別差異，男性偏多，這一點國外亦有不同報道，認為無性別選擇傾向。儘管如此，理論上胎兒暴露在藥物中時間越短越好。對於其他多巴胺受體激動劑尚無完整的資料。在妊娠期間任何形式的手術都會增加胎兒流產率，在妊娠前3個月，流產率約增大1.5倍，而妊娠後期則增大6倍。從現有的資料看，手術對胎兒的影響要比藥物大。
對於泌乳素微腺瘤患者手術和藥物治療的妊娠率分別為85％和80％，對於溴隱停治療的患者，一旦發現妊娠，應即刻停止服藥，並仔細臨床觀察，儘早發現腫瘤增大引起的症狀。因為妊娠時，PRL要生理性增高，因此不能反應腫瘤生長情況，但明顯升高，往往提示腫瘤增大。
對於泌乳素大腺瘤患者如希望生育，幾種方案可供選擇，但都是為了降低妊娠期間15～35％的腫瘤增大帶來的風險。一是傳統保守的方案，即首先手術切除，如術後PRL仍高開始溴隱停治療直至妊娠，這種方案可大大降低腫瘤增大的幾率（4.7％）；另一種方案是服用溴隱停，妊娠後即刻停藥，密切監測病人臨床症狀和視功能，如有腫瘤增大，可考慮手術或繼續服用溴隱停。
