克羅恩病如何合理化藥物治療？

       隨著對克羅恩病發病機制的深入研究，臨床治療方案也發生了新的轉變，從傳統的抗炎藥物選擇，逐步過度到使用免疫抑制劑和生物製劑等治療。對克羅恩病的藥物治療決策原則上建立在疾病的進展程度（如活動期、緩解期；輕、中、重度），病變累及範圍、合併症（如瘻管、膿腫、腸管狹窄、梗阻、穿孔），以及手術後藥物預防復發等。目的主要是控制臨床症狀，誘導緩解，促使內鏡下黏膜癒合，腸黏膜解剖組織學結構恢復和功能恢復，延緩手術治療，避免腸道功能喪失、致殘和失去工作能力的風險，長期堅持藥物維持治療，預防復發和致殘出現。
　　一、活動期治療
　　目前臨床上對活動期克羅恩病治療有上臺階和下臺階方案，其目的是快速誘導臨床症狀緩解。常規上臺階治療優點在於價格低廉，而缺點是療效差，誘發感染，疾病進展高風險，不降低手術干預，誘發淋巴瘤，以及生物治療（如類克）延遲等。然而，在疾病早期採用下臺階治療優點是高效，降低疾病相關併發症發生，提高黏膜癒合率，降低手術干預風險或避免腸道致殘風險，住院時間縮短，而缺點是可能誘發感染和費用高。
　　1、氨基水楊酸（5-ASA）/柳氮磺吡啶（SASP）：
　　5-ASA治療活動性克羅恩病的效果仍有爭議，有報道4 g/d有降低活動性腸道炎症作用，但療效仍不肯定。英國胃腸病學會建議其療效是有限的，使用ASAP（4-6 g/d）僅對輕度結腸病變的克羅恩病患者有一定效果，但歐洲克羅恩病和潰瘍性結腸炎組織和美國胃腸病學院已不推薦使用。我們臨床觀察發現，5-ASA對部分活動性克羅恩病患者有效，仍需要隨機對照試驗研究。
　　2、抗生素：
　　甲硝唑、環丙沙星或利福昔明對活動性克羅恩病病情緩解有效，尤其是克羅恩病繼發有感染（如膿腫形成、瘻管內感染、貯袋炎）和腸內細菌過度生長，並能促使肛周瘻管閉合。但因長期使用引起胃腸道不適和其他副作用，許多患者不能長期堅持。
　　3、糖皮質激素：
　　可迅速控制活動性克羅恩病病情緩解，普通糖皮質激素（如氫化考的松、強的松、甲強龍）比布地奈德更有效地誘導中-重度小腸型或結腸型克羅恩病症狀緩解，但其相關副作用多（如感染、血脂增高、向心性肥胖、骨質疏鬆）。強的松一般採用開始劑量為40 mg/d，連續2-3周，然後減量5 mg/周，直至停用。若強的松無效或不應答，或治療過程中復發，考慮升級治療（包括免疫抑制劑、類克、外科手術）。
　　4、免疫抑制劑：
　　對於活動性克羅恩病患者，若出現糖皮質激素依賴或者無效，則考慮使用環磷酰胺（MTX，15-25 mg/wk，im）可有效控制活動期克羅恩病患者病情，並能預防緩解期復發。應注意消化道（噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、口角炎），骨髓抑制、肝功能損傷、頭疼、骨骼疼痛和肺炎等副作用，建議每4周複查血常規、肝功能。若出現白細胞降低，立即補充葉酸。MTX有致畸效應，懷孕期間忌用。硫唑嘌呤（AZA）和6-巰基鳥嘌呤（6-MP）因起效慢，不推薦單獨用於活動性克羅恩病患者誘導病情緩解，但常與糖皮質激素聯合用於提高療效。另外，有報道使用他克莫司對活動性克羅恩病有一定療效，而環孢黴素對活動性克羅恩病患者均無效，不建議使用。
　　5、生物製劑：
　　近年來臨床上使用類克治療可有效治療活動性克羅恩病，誘導病情緩解，促使瘻管癒合。對於瘻管合併有膿腫形成，一定要在徹底引流（經MRI檢查確診，並與肛腸外科醫生密切合作），在有效抗生素使用下，可考慮使用類克治療。目前大多學著認為在腸道出現不可逆轉破壞前儘早採取有效干預，一般2年病史內使用類克治療，收益最大，聯合類克+AZA比單用效果更好。
　　總之：
　　（1）對於早期活動性克羅恩病病變，若無腸損傷致殘風險（< 2年病史，無使用免疫抑制劑或類克治療，無腸管狹窄、瘻管、膿腫，穿孔等腸道嚴重破壞），可以使用糖皮質激素治療，待症狀緩解後使用免疫抑制劑維持治療；或使用肌注MTX治療；或者使用類克或聯合AZA治療。
　　（2）對於早期活動性病變合併有腸損傷致殘風險可能（<40歲、病變累及小腸和結腸範圍廣，肛周和/或直腸病變，腸道深潰瘍，待手術切除，狹窄和/或穿孔可能），直接選擇類克聯合AZA治療，若治療失敗則選擇手術治療。
　　（3）對於早期活動性病變，合併有嚴重高風險致殘病變，如腸管狹窄、梗阻、穿孔、癌變、膿腫（大，有明顯感染徵象）、內科藥物無效、瘻管長期不癒合（藥物無效）、嚴重影響生活質量（營養差、免疫抑制、免疫抑制劑嚴重副作用），建議手術治療。
　　二、緩解期治療
　　為了預防緩解期病情復發，生活上要戒菸，同時避免過多肉類高脂肪食物，提倡更多維生素和水果。
　　1、近年來大量臨床觀察發現5-ASA藥物對緩解期維持療效不肯定，不主張推薦使用。
　　2、抗生素（如甲硝唑）對緩解期患者病情有一定效果，但因長期使用出現胃腸道等副作用，影響長期使用。
　　3、糖皮質激素（包括布地奈德）亦因誘發多種副作用不推薦維持期治療。
　　4、對於克羅恩病病情緩解後，大多學者提倡使用足量AZA或6-MP進行維持期治療，注意定期檢測骨髓造血功能、肝腎功能損傷，誘發淋巴瘤、以及誘發感染等併發症，一般可以持續3-5年。對於不耐受AZA和6-MP患者，建議使用MTX（15 mg/wk，im）。類克對維持治療亦顯示有良好療效，聯合AZA或6-MP可提高臨床療效，並能維持瘻管閉合狀態，預防瘻管復發。
　　三、術後復發的預防和治療
　　1、克羅恩病術後復發是指手術切除病變腸管後，腸黏膜炎症再次發生。對於克羅恩病患者接受手術治療後應採取預防復發和臨床治療兩個部分，前者是指對術後採取一系列生活調理和必要的藥物干預來預防腸黏膜炎症出現，目的是避免或延緩炎症復發；後者是指術後臨床症狀或內鏡下黏膜炎症復發採取必要的藥物治療。
　　2、目前仍無標準化術後預防和臨床治療方案，生活上應立即戒菸。
　　3、對於首次手術治療者，若僅為腸管病變、無吸菸的低危患者，術後無需要任何治療，6-12月複查結腸鏡，若未發現炎症復發，每年內鏡檢查隨訪，不需治療。對於有吸菸史、合併腸穿孔、病變累及迴腸和結腸、切除範圍>10 cm的高危患者，儘管5-ASA在循證醫學上對預防復發的證據有爭議，仍推薦使用5-ASA（2 g/d）作預防性治療，6-12月後複查結腸鏡，若未見炎症復發，每年內鏡檢查隨訪，不需治療；若發現腸黏膜炎症復發，則改為口服足量的AZA或6-MP長期維持治療，每年結腸鏡隨訪。
　　4、對於再次手術治療患者，使用AZA或者6-MP治療，6-12月復發結腸鏡檢查，若無復發，繼續維持治療，每年結腸鏡隨訪；若內鏡下復發，則採用類克治療，若仍無效則建議手術治療。臨床研究發現激素、益生菌對術後復發的預防無效。 儘管報道術後連續使用抗生素，如甲硝唑或奧硝唑，對預防術後復發有一定效果，但長期使用出現嚴重消化道等副作用，長期使用受限。
　　四、特殊情況下治療
　　1、瘻管：
　　臨床觀察發現類克對瘻管的閉合有較好的療效，可以促使瘻管癒合，維持瘻管閉合狀態，並能夠預防瘻管復發。抗生素（如甲硝唑、環丙沙星）對改善瘻管引起的症狀有幫助作用，尤其是肛周瘻管合併膿腫感染，但不能促使瘻管癒合。因長期使用抗生素會引起副作用，致使不能久用。另外，嘌呤類藥物對瘻管癒合有一定的促進作用。有報道使用他克莫司對肛周瘻管癒合有效，但仍需進一步臨床對照研究。若內科治療效果無效，則需外科治療。
　　2、腸外併發症：
　　關節炎和骨結節痛可以使用對乙酰氨基酚、SASP、5-ASA、COX2抑制劑塞來昔布、糖皮質激素、MTX、NSAID、類克治療。若出現骨質疏鬆，可以使用鈣劑、VitD和糖皮質激素治療。皮膚病變（如結節性紅斑、壞疽性膿皮病等）可以使用糖皮質激素、AZA或他克莫司治療，若無效可改用類克治療。 若出現上鞏膜炎、結膜炎、虹膜炎、或葡萄膜炎，建議使用糖皮質激素治療（局部或靜脈），可成功阻止失明和角膜穿孔，若無效改用類克治療。熊去氧膽酸對合並的原發性硬化性膽管炎、膽囊炎有一定效果，可以改善肝功能損傷，降低結腸癌發生。
　　3、孕婦：
　　在活動期病變時，孕婦服用藥物對胎兒的生長髮育有明顯影響，提倡在克羅恩病病情緩解後懷孕。一般地，5-ASA對懷孕期間和哺乳期胎兒的生長是安全的，而SASP可引起新生兒溶血，以及葉酸吸收障礙，應慎用。甲硝唑和環丙沙星對胎兒發育影響不大，但四環素和磺胺類藥物應禁用。糖皮質激素類藥物對孕婦一般是安全的，但有小部分可通過胎盤進入胎兒體內或進入乳汁內，可能會影響胎兒發育。免疫抑制劑（AZA、6-MP、CsA）可能會引起早產、先天性缺陷，應慎用。相反，MTX 有致畸作用，應忌用。近期歐美臨床觀察發現懷孕期間使用類克治療一般是安全的，致畸、死胎和早產發生率沒有明顯變化。