甲狀腺功能亢進症(甲亢)是內分泌系統的常見病,好發於20-50歲女性。其中Grave病佔到全部甲亢的80%-85%以上,是一種自身免疫性疾病。甲亢可導致育齡婦女月經紊亂如月經減少,影響排卵而受孕率會有所下降,但大部分患者通過治療,甲狀腺功能穩定後,多數可以受孕且妊娠結局良好。部分甲亢患者若甲狀腺功能未得到控制就懷孕或者由於妊娠加重了患者心理和生理負擔,有些患者害怕吃藥影響胎兒而不服藥或者用藥不足等等都有可能使病情活動,而導致妊娠併發症如:早產、流產、低出生體重兒、先天性畸形率、妊娠期高血壓發生的危險性增加,甚至誘發甲狀腺危象,危及母嬰生命。大量研究表明妊娠前及妊娠期持續監測和治療,及時控制甲亢能明顯降低上述併發症,對治療妊娠合併甲亢尤為重要。
1、診斷:
妊娠合併甲亢的診斷有其特殊的地方。首先,妊娠合併甲亢要與妊娠一過性甲狀腺毒症(GTT)相鑑別。很多孕婦在懷孕之前沒有甲亢,而在懷孕早期間會出現一些與甲亢相似的表現,如嘔吐、食慾增加、多汗、心慌等;實驗室檢查有TT3、TT4的輕度增高,血清TSH輕微降低(尤見於妊娠前3個月) 但促甲狀腺激素受體抗體陰性。這些改變與孕期HCG增加和雌激素增加引起TBG增高有關,是正常的生理變化,一般無需治療而在妊娠中後期或分娩後自己恢復正常。
甲亢合併妊娠時,如果妊娠前就有甲亢病史,診斷不困難。關鍵發生在妊娠期的妊娠合併甲亢,TT3、TT4的增高不能作為診斷依據,單純的TSH 輕微降低(O.1-0.5 mU/L)也並不能診斷甲亢或亞臨床甲亢。妊娠合併甲亢的診斷並無統一標準,妊娠期診斷甲亢應該比非妊娠期甲亢指標放寬:血清遊離T3(FT3)、遊離T4(FT4)增高超出正常指標的10%,TSH低於0.1 mU/L。眼徵、甲狀腺腫大明顯及促甲狀腺激素受體抗體(TRAB)陽性有助於鑑別診斷。
2、治療:
甲亢妊娠期自然病程是早期加重,晚期緩解,產後易復發。這是因為在妊娠的後六個月,妊娠處於免疫抑制狀態,而需要的ATD的劑量也可能會減少。而分娩之後,免疫抑制解除,甲亢易於復發,ATD的需要量可能增加。針對這個特點,我們治療妊娠合併甲亢的策略是:早期治療且妊娠期間和分娩後應該持續治療。胎兒前3個月內甲狀腺尚未成熟,完全依賴母親的甲狀腺激素。患者必須明白早期治療的重要性,尤其在妊娠第一個3個月,須將母體甲功降至正常或基本正常。對母體及胎兒不利的原因是甲亢未治療或治療過晚以及不恰當治療。有些妊娠合併甲亢的患者過分強調ATD的不良反應,認定是藥三分毒,甚至拒絕服用任何藥物,造成甲亢不能控制,釀成重度妊娠高血壓、心力衰竭、甲亢危象、死胎、母亡的嚴重後果。近年來研究認為妊娠期間在病情控制後仍持續應用維持劑量的抗甲狀腺藥物可有效預防產後甲亢復發或加重,而並不會增加新生兒甲減或畸形等的發生。
妊娠合併甲亢的患者,治療手段主要有2種:口服抗甲狀腺藥物(ATD)治療和手術治療。
(1)口服抗甲狀腺藥物(ATD)的選擇。
臨床上常見的甲狀腺藥物主要有兩種:甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶(PTU)。由於ATD可以通過胎盤影響胎兒甲狀腺功能,應儘可能地使用小劑量ATD實現控制甲亢的目的。丙硫氧嘧啶(PTU)因為半衰期短(60min)、進入胎盤和乳汁的量少,較少引起胎兒或新生兒甲減而被推薦為妊娠合併甲亢的首選。PTU初始劑量是300mg/L,維持劑量50-150mg/d對胎兒是安全的。實際上,即使在患者在得知懷孕後,將甲巰咪唑調整為PTU也是合理的。國內外的研究甚至表明懷孕期應用甲巰咪唑和PTU的安全性相當,並不增加胎兒畸形及異常發生率。患者應該定期檢測甲狀腺功能(一般一個月監測一次甲功、血常規、肝功能),由於孕婦本身有甲狀腺激素增高,因此甲狀腺激素的目標值可放寬到超過正常指標的10%以內。
(2)手術治療
對個別藥物不能滿意控制病情又希望繼續妊娠者,或對抗甲狀腺藥物過敏、白細胞減少等患者,可嚴密觀察至妊娠中期(4-6個月)選擇手術治療。妊娠早期或晚期手術容易引起流產或早產。
(3)哺乳
很多服用ATD的產婦害怕藥物會通過乳汁而不敢給嬰兒哺乳。甲巰咪唑進入乳汁量是口服量的0.1%~0.17% ,而PTU只有0.025%,故應首選PTU。實際上服用小劑量的PTU完全可以哺乳。最佳服藥方式為哺乳後立即服PTU,隔3~4 h以上後再哺乳。一般認為PTU300mg/d對哺乳胎兒是安全的。按PTU0.025%進入乳汁計算,若母親服用PTU 200mg,每日3次,將從乳汁中每日轉給嬰兒的PTU量為149 mg。若嬰兒的體重為4 kg,則攝入的劑量相當於一個7O kg成人服用3 mg PTU,即相當於1/17片PTU。近年一項長達7年的前瞻性隨訪觀察表明,服用PTU或甲巰咪唑的甲亢婦女哺乳,對其下一代的甲狀腺功能無不良影響,智商與同齡兒童也無差異。美國兒科學會認為 PTU及甲巰咪唑均適用於哺乳期服用。
3、注意事項
(1)得到控制的甲亢患者是可以懷孕的。一般說來,當口服藥物減量到適當劑量後(如甲巰咪唑減量至10mg)而甲狀腺功能得到控制後,患者就可以準備懷孕。不少患者甚至醫生認為甲亢時不宜懷孕,需治療穩定後再停用ATD1年後方可妊娠。許多患者妊娠後因顧慮其風險而在醫生建議下終止妊娠,一些患者已行人流多次。實際上,國外根本無此主張,只有經治療而得不到控制者才考慮流產。
(2)不主張在抗甲狀腺藥物治療時加用左甲狀腺素片(L-T4,如優甲樂)。以往主張加用L-T4預防甲減,但由於L-T4幾乎不能通過胎盤,也不能預防胎兒甲減及產後復發,反而會增加母親ATD用量,對胎兒不利,故一般不加用L-T4。
(3)慎用β受體阻滯劑:有學者認為該類藥物可通過胎盤,增加子宮敏感性,使子宮持續收縮,有引起胎兒生長受限、心動過緩及宮內窒息的危險,故不主張聯合使用β受體阻滯劑。
(4)禁食海帶、紫菜、海鮮等含碘豐富的食品,禁用同位素I131治療。過量碘可加重和延長病程,甲亢患者應該限制碘的攝入。同位素I131治療會使新生兒的甲狀腺腫和甲狀腺功能減退,妊娠期間不建議放射性同位素I131治療。如果女性患者已用同位素I131治療,需停藥半年後方可妊娠。
(5)甲亢孕婦應定期在門診隨訪,加強胎兒監護及產前保健。建議定期行胎兒B超檢查,妊娠晚期行胎心監護,孕37~38周宜入院監護待產。同時,孕期應加強營養,注意休息,避免精神刺激和情緒波動,特別要注意有無出現水腫、血壓升高及尿蛋白等妊高症的表現。根據具體情況和產科醫生建議選擇分娩方式,分娩時要注意預防甲亢危象的發生。甲亢合併妊娠剖腹產幾率可達30% ,國內資料為35.54%。
(6)新生兒出生時,一般會常規留臍帶血檢查甲狀腺功能及相關抗體,Graves 病伴妊娠婦女的新生兒甲亢患病率僅1~2%,一般不需治療,大多在出生後1~3個月自行緩解。偶有嚴重不緩解者需要治療。