IVB期/复发性宫颈癌的治疗

　　这是发表于JCO的述评，全文颇长，简述如下。
　　宫颈癌仍是女性第四位最常见的癌症，2012年新发病例527,000例。1999年NCI推荐对于局灶晚期宫颈癌的治疗（IB2-IVA）应该在放疗基础上加上包括铂类为基础的化疗，可降低40％的死亡风险。即使如此，复发率仍达到20％，3年总体生存率波动在67％-74％（参见表1）。如何预防复发，仍是研究重点。目前除了Due?as-González等研究中发现放疗/顺铂+吉西他滨再加用两个周期的顺铂/吉西他滨治疗优于放化疗外（Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Patel F, et al. J Clin Oncol. 2011;29(13):1678-85.），尚没有发现其他策略能够在缓解率和生存率上优于放化疗。
　　早期研究中，接受放疗的患者中有50％从不复发。对于这些患者，额外的治疗可能只会增加危害。加上顺铂化疗后，总体复发率又降低了15％。如何保证剩下35％患者获得最理想的治疗，并避免其余65％癌症人群的化疗毒性，对于OS和生活质量最大化、最优化而言极为重要。
　　尽管复发的预后因素已有很多研究，但是这些因素如何应用于广泛施行的放化疗中，仍没有确切说明。Rose等在GOG III期研究的基础上设计了有关宫颈癌预后的列线图（参见昨天的报道，Rose PG, Java J, Whitney CW, et al. J Clin Oncol. 2015.），有望更好地个体化估计患者风险，并对高危患者进行针对性的、更加强化的治疗。即便如此，仍需在患者个体的范围内进行决策，包括患者治疗的意愿，治疗目标，合并症等预测模型之外的因素，这些内容对于患者获得最佳治疗同等重要。对这些信息的整合是关键。另外，这个预测模型的研究基础也需要考虑，如研究中放疗的时程、剂量和方法等。对于已经实现三维适形放疗、调强放疗和容量剂量计算的发达地区，这个列线图的应用需要谨慎。
　　和早期宫颈癌相比，IVB期/复发性宫颈癌往往不可治愈。GOG 169提出，在顺铂基础上加用紫杉醇可以改善PFS和缓解率，GOG 204、GOG240和JCOG 0505（参见前日报道，Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. J Clin Oncol. 2015.）探讨了IVB期/复发性宫颈癌的治疗策略。GOG比较了顺铂/紫杉醇和顺铂/其他药物的化疗方案，确定了顺铂/紫杉醇在这一类患者中的治疗地位。GOG 240探讨了加用贝伐单抗的效果，以及紫杉醇/托泊替康的治疗效果。加用贝伐单抗能够显著提高OS（17.0 vs. 13.3个月）。在Katagawa的研究中，除了既往没有应用铂类的患者，紫杉醇/卡铂并不劣于紫杉醇/顺铂。因此，目前有三种化疗方案可用于IVB期/复发性宫颈癌的患者：紫杉醇/卡铂，紫杉醇/顺铂，紫杉醇/顺铂/贝伐单抗。
　　为了实现每一例患者的最佳治疗，应该把患者症状和生活质量的缓解、尽可能延长生存作为重要目标。表2比较了上述三种研究。其中GOG 240的入选标准最为严格，比如要求肾功能良好（肌酐清除率> 60 ml/min，高血压严格控制等）。
　　预期的化疗毒性对于有基础合并症和既往接受治疗的患者也是选择治疗方式的重要考虑。总体上，紫杉醇/卡铂和紫杉醇/顺铂都容易接受，尤其是将紫杉醇静脉输注时间改为3小时，且对顺铂治疗患者给予恰当的止吐治疗。在考虑预期毒性时，应该想到大部分（83％）患者既往均接受过放疗，从而显著增加治疗的血液学毒性和特异性的贝伐单抗相关毒性。GOG 204、GOG 240和JCOG 0505中紫杉醇/顺铂治疗组的发热性中性率细胞减少的发生率分别为12.9％、5％和16％。在JCOG 0505中紫杉醇/卡铂相关的发热性中性粒细胞减少的发生率较低（7.1％），可能和修改卡铂初始剂量（调整为AUC 5）有关。治疗相关的瘘形成与既往放疗和疾病复发部位有关，应该和患者讨论交代。因为在GOG 240和JCOG 0505中分别有54％和38％的患者其复发部位位于盆腔或放疗野中。在GOG 240中，加用和未加用贝伐单抗的胃肠道瘘发生率分别为8.3％ vs. 0.9％。所有瘘都发生在既往放疗的患者中。
　　对于化疗药物种类数（两种或三种）对治疗效果的影响，目前还没有预测的列线图，需要根据既往研究确定预后标准。在Moore研究中（Moore DH, Tian C, Monk BJ, et al. Gynecol Oncol. 2010;116(1):44-49.），来自IVB期、复发性或进展性宫颈癌患者的回顾性预后因素评估发现下述因素降低肿瘤对化疗的反应：黑人，执行状态≥0，既往顺铂治疗史，疾病局限于盆腔，1年内复发。据此患者被分为三组：低危组（0-1个高危因素），中危组（2-3个高危因素）和高危组（4-5个高危因素）。高危患者对于铂类为基础的化疗有效率为13％，而低危患者预测的有效率达51％。这些标准为Tewari在GOG 240中检验过，证实了这些因素的预测价值。在GOG 240中，高危患者从贝伐单抗的治疗中受益最多（OS：6.3 vs. 12.1个月），而低危组受益并不明显（OS：23.0 vs. 21.8个月）。低危、中位和高危患者中，和不应用贝伐单抗人群相比，应用贝伐单抗估计的死亡HR分别为0.96,0.67和0.54。
　　卫生资源的限制也是需要考虑的因素，在GOG 240中，加用贝伐单抗花费达到15.5万美元/质量调整的寿命年。尽管低危患者也能够受益于加用贝伐单抗（有效率52％ vs. 63％），但考虑到贝伐单抗的应用是到疾病进展为止，低危组的花费将远超过一般平均水平。