痛风的诊断和预防科学

　　概述：
　　痛风是嘌呤代谢障碍，尿酸排泄减少，由遗传性和/或获得性引起的一组异质性疾病。主要表现为高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者呈关节畸形及功能障碍。常伴尿酸性尿路结石。其患病率随着生活方式改变和经济水平的提高而逐渐上升。
　　痛风的分类
　　一、 原发性痛风
　　原发性痛风与遗传因素相关，越来越多的研究表明原发性痛风与肥胖、原发性高血压、血脂异常、糖尿病、胰岛素抵抗关系密切。主要遗传方式有：
　　1、特发性(原因未明)的分子缺陷导致尿酸排泄减少，占原发性痛风的80％
　　--90％，其次为尿酸产生过多，占原发性痛风的10％一20％ 。
　　2．酶及代谢缺陷仅占原发性痛风的1％。
　　二、继发性痛风
　　主要因肾脏病、血液病等疾病，或药物、高嘌呤食物等引起的。
　　1、酶及代谢缺陷:肌源性高尿酸血症、Lesch-Nyhan综合征、PRS亢进症、VON Gierke病、APRT缺失症。
　　2、细胞过量破坏: 溶血、烧伤、外伤、化疗、放疗、过量运动。
　　3、细胞增殖: 白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、红细胞增多症。
　　4、饮食因素：高嘌呤饮食，过量饮酒。
　　5、肾清除减少: 肾衰竭、酮症酸中毒、妊娠高血压综合征、药物、毒素。
　　6、细胞外液量减少 ：脱水、尿崩症。
　　痛风的发病机制
　　痛风的发生应取决于血尿酸的浓度和在体液中的溶解度。
　　一、高尿酸血症的机制
　　血尿酸的平衡取决于嘌呤的吸收和生成与分解和排泄。
　　1、吸收：体内的尿酸20％来源于富含嘌呤食物的摄取，摄人过多可诱发痛风发作，但不是发生高尿酸血症的原因。
　　2、分解：尿酸是嘌呤代谢的终产物，正常人约1／3的尿酸在肠道经细菌降解处理，约2／3经肾原型排出，人类缺乏尿酸酶，故尿酸分解降低作为高尿酸血症的机制已被排除。
　　3、生成：体内的尿酸80％来源于体内嘌呤生物合成。参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有三种：次黄嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸。核苷酸的生成有两个途径：主要是从氨基酸、磷酸核糖及其它小分子的非嘌呤基的前体，经过一系列步骤合成而来；另一途径是从核酸分解而来，核苷酸再一步步生成尿酸。在嘌呤代谢过程中，各环节都有酶参与调控，一旦酶的调控发生异常，即可发生血尿酸增多或减少，其中致尿酸生成增多的主要为PRS亢进症、HGPRT缺乏症等。
　　4、排泄：在原发性痛风中，80％～90％的发病直接机制是肾小管对尿酸盐的清除率下降，致血尿酸增高的主要环节认为是肾小管分泌下降，也包括重吸收升高。尿酸排泄减少常与生成增多相伴。
　　二、痛风发生机制
　　痛风指尿酸盐结晶、沉积所致的反应性关节炎或/和痛风石疾病。尿酸在体液中处于过饱和状态。血尿酸的正常范围有一定跨度，一般导致过饱和的血尿酸浓度均超过7．0mg／d1。有一些因素也影响尿酸的溶解度，比如雌激素、温度、H+浓度等可促进尿酸游离。高尿酸血症时，即使合并尿酸性结石也不称之为痛风。高尿酸血症只有10％一20％发生痛风。
　　痛风的临床特点
　　长期出现高尿酸血症史，多见于体型肥胖的中老年男性和更年期后女性，5％～25％可有痛风家族史。
　　一、急性关节炎
　　急性关节炎是痛风的首发症状，是尿酸盐结晶、沉积引起的炎症反应。
　　起病急骤，典型者多于午夜起病，剧痛而惊醒，最易受累部位是坶跖关节，依次为踝、跟、膝、腕、指、肘等关节。90％为单一，偶尔双侧或多关节同时或先后受累，呈红肿热痛，可有关节腔积液，也可伴发热、白细胞增多等全身症状。发作常呈自限性，数小时、数天、数周自然缓解，缓解时局部可出现本病特有的脱屑和瘙痒表现。缓解期可数月、年乃至终生。但多数反复发作，甚至到慢性关节炎阶段。个别患者无缓解期直至延续到慢性关节炎期。一般疼痛明显，少数症状轻微。多于春秋季发病，饮酒、高蛋白饮食、脚扭伤是重要诱因，还有穿紧鞋、多走路、受寒、劳累、感染、手术等也为常见诱因。
　　尿酸盐结晶的来源：①过饱和的尿酸释放到关节液中，正常情况下pH 7．4，温度37。C时尿酸钠的溶解度为380umol／L。血尿酸过高与血浆白蛋白、球蛋白结合减少，加之关节局部pH、温度降低等，尿酸盐结晶析离。②关节滑膜上的痛风微小结晶脱落。析出的结晶激活了Hageman因子、5―羟色胺、血管紧张素、缓激肽、花生四烯酸及补体系统；又可趋化白细胞，使之释放白三烯B4和糖蛋白化学趋化因子；单核细胞也可在刺激后释放白细胞介素1等炎性因子引发关节炎发作。
　　二、痛风石及慢性关节炎
　　痛风石是由尿酸单钠细针状结晶沉淀所引起的一种慢性异物样反应，周围被单核细胞、上皮细胞、巨大细胞所形成异物结节，引起轻度慢性炎症反应。痛风石除中枢神经系统外，可累及任何部位，最常见于关节内及附近与耳轮。呈黄白色大小不一的隆起，小如芝麻，大如鸡蛋;初起质软，随着纤维增生渐硬如石，是痛风特征性损害。关节附近因易磨损，加之结节隆起使表皮菲薄，易破溃成瘘管，有白色糊状物排出，瘘管周围组织呈慢性肉芽肿不易愈合，但很少继发感染，可恢复性差。进而伤害皮下组织、滑膜囊、软骨、骨，造成组织断裂和纤维变性，软骨、骨破坏最显著，累及关节增多，甚至到脊柱、下颌等各关节，软骨呈现退行性变，血管翳形成，滑囊增厚，骨质侵蚀缺损乃至骨折，加之痛风石增大，招致关节僵硬、破溃、畸形。
　　三．痛风性肾病
　　痛风性肾病的特征性组织学表现是肾髓质或乳头处有尿酸盐结晶，其周围有圆形细胞和巨大细胞反应，呈慢性间质性炎症过程，导致肾小管变形、上皮细胞坏死、萎缩、纤维化、硬化、管腔闭塞，进而累及肾小球血管床。
　　临床表现为蛋白尿、血尿、等渗尿，进而发生高血压、氮质血症等肾功能不全表现。痛风患者17％～25％死于尿毒症，但很少是痛风单独引起，常与高龄、高血压、动脉硬化、肾结石或感染等综合因素相互作用有关。
　　急性梗阻性肾病也称为高尿酸血症肾病，主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血尿尿酸增高的患者，导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞――急性肾衰竭。病理学研究证实90％～100％痛风患者有肾损害。
　　四、尿酸性尿路结石
　　结石在高尿酸血症期即可出现，在高尿酸血症中占40％，占痛风患者的25％，较普通人群高200倍，在结石中占10％。其发生率与血尿酸水平及尿酸排出量呈正相关，血尿酸在713．5μmol／L、24小时排出量超过1100mg时，尿酸性尿路结石发病率达50％。绝大多数为纯尿酸结石，特点是X线不显影，部分与草酸钙、磷酸钙混合，X线可显影。泥沙样结石常无症状，较大者有肾绞痛、血尿。在结石病因中，还包括尿pH、尿酸浓度、结石基质的可能利用度、尿内可溶性物质水平等，特别是尿pH，当pH 8．0时尿酸溶解度增加100倍。
　　五、痛风与代谢综合征
　　目前已把高尿酸血症及痛风列入代谢综合征中的一个表现，代谢综合征常与痛风伴发，以肥胖、原发性高血压、高脂血症、2型糖尿病、高血凝症、高胰岛素血症为特征，在肥胖的中老年人中占多数，近年有发病年轻的趋势。
　　实验室及其他检查
　　一、血尿酸测定: 采用血清标本、尿酸酶法，正常值男性150～380μmol／L，女性100～300μmol／L。一般男性>420μmol／L，女性>μ350mol／L可确定高尿酸血症。由于存在波动性，应反复监测。各临床实验室有不同的标准。
　　二、尿尿酸测定: 高尿酸血症可分为产生过多型、排泄减少型、混合型、正常型四型。限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量仍超过600mg，可认为尿酸生成增多。
　　三、滑囊液检查: 急性关节炎期，行关节腔穿刺，抽取滑囊液检查，在旋光显微镜下，见白细胞内有双折光现象的针形尿酸盐结晶。同时发现白细胞，特别是分叶核增多。
　　四、痛风结节内容检查: 标本取自结节自行破溃物或穿刺结节内容物         五、X线检查:急性关节炎期可见非特征性软组织肿胀；慢性期或反复发作后，可见软骨缘破坏，关节面不规则，软骨面、骨内、腔见软骨缘破坏，关节面不规则，软骨面、骨内、腔内可见痛风石沉积，骨质边缘可见增生反应等非特异表现；典型者由于尿酸盐侵蚀骨质，使之呈圆形或不整齐的穿凿样透亮缺损，为痛风的X线特征。
　　六、关节镜检查: 在痛风发作时，常在滑膜上见到微小结节，冲洗关节腔时，可见部分结晶脱落到关节腔内。
　　七、X线双能骨密度检查: 在X线检查尚无变化时，可早期发现受伤害的关节骨密度下降。
　　八、超声显像: 尿酸性尿路结石X线检查不显影，但超声显像可显影。混合型结石X线、超声显像均可显影。
　　诊断
　　1、结合家族史、代谢综合征临床表现、中老年男性，有发病诱因，突然半夜关节炎发作或尿酸结石出现，血尿酸水平增高，可考虑诊断痛风。
　　2、有条件作关节腔穿刺、痛风石活检、X线检查、关节腔镜检查等可辅助诊断。3. 疑难诊断者可用秋水仙碱诊断性治疗，如果治疗迅速显效，具有特征性诊断价值。
　　鉴别诊断
　　有些病例表现不典型，需与其他疾病做鉴别。
　　1、急性关节炎：①风湿性关节炎：多见于青少年，以膝关节炎为主,常伴环形红斑等；②类风湿关节炎：多见中青年女性，好发小关节，呈梭形肿胀，类风湿因子滴度高；③创伤性关节炎：因痛风常在创伤后发作故易误诊，重要的是痛风病情和创伤程度呈不平行关系；④化脓性关节炎：全身中毒症状严重，而滑囊液无尿酸盐结晶；⑤假性关节炎：罕见，老年膝关节炎，滑囊液中可见焦磷酸钙结晶。
　　2、尿路结石： 草酸钙、磷酸钙、碳酸钙结石X线显影，易与混合型尿酸结石混淆，但痛风性结石有高尿酸血症及相应痛风表现。胱氨酸结石X线也不显影，但血尿酸不高。
　　3、慢性关节炎  ①类风湿关节炎：关节呈慢性僵直畸形，多见于中青年女性，血尿酸不增高，X线缺乏穿凿样特征性缺损；②牛皮癣关节炎：约20％伴高尿酸血症，表现不对称趾(指)端关节破坏及骨质吸收，X线末节趾(指)呈笔帽状；③骨肿瘤：多处穿凿样破坏以致骨折、畸形而误诊为骨肿瘤。
　　治疗
　　治疗原则为早期、迅速、有效止痛，彻底终止急性关节炎发作，防止转成慢性关节炎。应卧床休息，置受累关节于最舒适位置。
　　一、急性期治疗
　　1、秋水仙碱： 可减少或终止因白细胞和滑膜内皮细胞吞噬尿酸盐所分泌的化学趋化因子。抗炎症、止痛特效，一般用法：①口服法：0．5mg／h或lmg／2h，一日总量4―8mg，持续24―48小时，或在出现胃肠道症状前停止使用；②静脉法：可减少胃肠反应。一般1～2mg溶于生理盐水20ml中，5～10分钟缓慢注射，4～5小时可再次注射，总剂量不超过4mg。切勿外漏！可造成组织坏死。90％以上病例可终止发作。注意：秋水仙碱副作用和毒性很大，恶心呕吐、腹泻、肝细胞伤害、骨髓抑制、脱发、呼吸抑制等。故有骨髓抑制、肝肾功能不全、白细胞减少者禁用，治疗无效者，不可再用，应改用非甾体抗炎药。
　　2、非甾体抗炎药: 吲哚美辛(消炎痛))一次25－50mg，一日3次；双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿明洛芬、阿西美辛、尼美舒利、舒林酸、萘普生、美洛昔康、吡罗昔康等非甾体抗炎药均可酌情选用，症状控制后减量。应注意非甾体抗炎药也有较多的消化系统、血液系统、肾脏等副作用。
　　3、糖皮质激素治疗：上述两类药无效或禁忌时，泼尼松 30mg/日，
　　一般在24～36小时缓解。糖皮质激素也有明显副作用，有禁忌症时需遵医嘱。
　　4、急性发作期促进尿酸排泄及抑制尿酸合成药可暂缓应用。
　　二、间歇期和慢性期处理
　　控制血尿酸在正常水平，防治和保护已受损脏器的功能。
　　1、促进尿酸排泄药： 尿酸排泄减少是原发性痛风的主要原因，本药适用于高尿酸血症期及发作间歇期、慢性期。当内生肌酐清除率3．57mmol(600mg)以上时不宜使用。主要是抑制肾小管的再吸收。可持续用药12～18个月，直至尿酸平稳。
　　常用药有：①丙磺舒(羧苯磺胺)初用0．25g，一日2次，两周内增至0．5g，一日3次，一日最大量2g；②磺吡酮(苯磺唑酮)作用比丙磺舒强，一次50mg，一日2次，渐增至100mg，一日3次；③苯溴马隆，作用更强，一日1次，25―100mg。常有皮疹、发热、胃肠道刺激、激发急性发作等副作用。用药期间需多饮水，服碳酸氢钠每日3～6g等碱性药。
　　2、抑制尿酸合成药：机制是抑制黄嘌呤氧化酶，阻断黄嘌呤转化为尿酸。适用于尿酸生成过多者，或不适于使用促进尿酸排泄药者。别嘌醇：用法为0．1g，一日3次，渐增至0．2g，一日3次；也可0．3g，一日1次法。可与促进尿酸排泄药合用，作用更强；也可单独使用。副作用有胃肠道刺激、皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等。肾功能不全者，宜减半量应用。
　　3、功能障碍者： 保护肾功能，关节体疗，剔出较大痛风石等。发生急性肾衰竭者，先用乙酰唑胺0．5g，以后一日3次，每次0．25g。并大量经静脉补液和补给1．25％碳酸氢钠溶液，同时静脉注射呋塞米60～100mg，使水分迅速排出，增加尿流量。使用抑制尿酸合成药别嘌醇。经上述处理仍不能解除肾衰竭者可行血液透析。
　　预防
　　原发性痛风为慢性终身性疾病，目前尚不能根治。
　　1、防治目标：
　　①控制高尿酸血症，预防发生过饱和的尿酸盐沉积。
　　②迅速终止急性关节炎发作。
　　③处理痛风石疾病，治疗原发病 ，提高生活质量。
　　2、预防措施：
　　①对疑诊患者及家属进行检查，早期发现高尿酸血症。
　　②减少外源性嘌呤来源，避免含嘌呤高的饮食如动物内脏、鱼虾类、蛤蟹等海味、肉类、豆制品等。
　　③调整饮食结构，积极降低体重，蛋白质饮食每日控制在lg／kg，碳水化合物占总热量的50％一60％，少吃糖果等。
　　④增加尿酸排泄：多饮水，不宜使用抑制尿酸排泄药、利尿剂、阿司匹林等。⑤避免促进尿酸盐形成结晶的诱因：着凉、过劳、紧张，穿鞋要舒适，勿使关节受伤，戒酒，服用碱性药物，如晚上加服乙酰唑胺0.25g，保持尿液碱性，防止结石形成。
　　⑥高尿酸血症而又无痛风者，可根据发生类型，酌情使用尿酸合成抑制药或/和促进尿酸排泄药。