1900年,奥地利维也纳大学病理研究所的生物学家卡尔·兰德施泰纳首次报道,健康人的血清对一些人类个体的红细胞有凝聚作用。通过混合不同人的血清和红细胞,他发现了A、B、O三种血型,他的学生Decastrello和Sturli又于两年后发现了第四种——AB型。兰德施泰纳因此获得1930年度诺贝尔生理学或医学奖。捷克血清学家扬斯基也于1907年独立发现人类血液可分为四种血型。但由于当时通讯不便,只有兰德施泰纳的成就得到科学界广泛承认,扬斯基则几乎被遗忘,仅在前苏联等少数国家仍有提及。
1910至1911年,波兰人希尔斯菲尔德和德国人冯·登格恩发现了ABO血型系统的遗传性。1924年,德国数学家贝恩斯坦进一步阐释了ABO的遗传方式是由同一基因座上的几个等位基因决定的。英国人沃特金斯(Watkins)和摩尔根(Morgan)发现,决定ABO抗原不同的分子基团(称为抗原决定簇或表位,英文:epitope)由糖类转化而来,决定A抗原的是N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine),决定B抗原的是半乳糖(galactose)。1990年,日本学者山本等首次描述了编码这些抗原决定簇的A、B、O等位基因的DNA结构。