何首乌具有一定的毒副作用，其毒副作用主要是因为何首乌含有毒性成分蒽醌类，如果长期过量服用，结果就好像服用大黄酸，大黄酚，大黄素，大黄素甲醚等，如服用量过大对胃肠产生刺激作用，出现肠鸣，恶心，腹痛，腹泻，呕吐等症，势必会产生毒性，常见的便是腹泻。
何首乌与错误的食用材料一起搭配，食用后会造成身体不适。何首乌若与其他的食物一起服用，切记不可同以下这些食品一同煎熬：葱、蒜、猪肉、无鳞鱼、铁质器，或者会出现头晕眼花等症状，重者可出现阵发性强直性痉挛，躁动不安，抽搐，甚至发生呼吸麻痹。
过量服用何首乌会对胃部会造成损害。在何首乌的小鼠试验中，何首乌水煎浓缩液长期给小鼠灌胃，可使小鼠肾上腺重量明显增加。何首乌还有类似肾上腺皮质功能的作用，对摘除双侧肾上腺的小鼠，可使其应激能力明显提高，减少冷冻引起的小鼠死亡率。制首乌对去甲肾上腺素饥饿小鼠肝糖原积累，有促进作用，使肝糖原明显增加。
