老年人冠心病的药物治疗

　　2008年我国政府公布的资料显示，我国老年人(≥60岁)有1．6亿。随着我国人口的老龄化，心血管病发病率和病死率逐年上升，冠心病是其中的主要杀手。我国WHO全球疾病负担研究结果预示，2020年中国因心血管疾病死亡的人数将达400万／年。老年冠心病患者的药物治疗与非老年患者药物治疗的种类和原则上并无大的区别，但在具体到每一个药物时有老年患者的应用特点。
　　一、硝酸酯类：
　　硝酸酯包括：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG），二硝酸异山梨醇酯（Isosorbide dinitrate，ISDN），单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide 5-mononitrate， ISMN）和戊四硝酸醇酯（Pentaerythritol tetranitrate，PT），赤藻糖醇四硝酸酯（Erythritol tetranitrate， ET），其中前三者在临床中使用广泛。不同的硝酸酯类药代动力学特点区别显著。
　　NTG是硝酸酯的代表药物。其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度小于10％，因此，不适宜口服。常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。NTG半衰期很短，仅约数分钟，停止静脉滴注或透皮贴剂移除后，血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。NTG在血管壁进行代谢，静脉血管对NTG的摄取能力明显强于动脉。NTG舌下含片的性质不稳定，应在有效期内使用。
　　ISDN自1947年问世后，业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸酯，其肝脏的首关清除效应明显低于NTG，口服剂型常用，但生物利用度仍较低，约为20-25％。ISDN母药分子的半衰期为50-60分钟，在血中存在时间短，药理学活性很低，在肝脏代谢为两个活性代谢产物2-ISMN和5-ISMN，后者半衰期4-6小时，发挥主要的后续延长的药理学作用（50-60％），而前者活性较弱，几乎无实际临床意义。
　　ISMN是晚近研制的新一代的长效硝酸酯，1978年开始用于临床，口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100％。无需经过肝脏代谢，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4-5小时。
　　老年人应用舌下含服NTG和静脉硝酸脂类药物，尤其是老老年患者，应平卧位或坐位后再服用避免体位性低血压的发生，有些患者可以诱发迷走反射导致大汗，注意补充血容量。有很多老年患者口服长效硝酸脂类药物会导致全天血压偏低，应该治疗个体化，改用贴剂。目前针对硝酸脂类药物对老年冠心病的预后的临床证据不多。
　　二、β受体阻滞剂：
　　β受体阻滞剂 如倍他乐克、比索洛尔等，主要是降低心肌耗氧量，提高运动耐量，从而改善心绞痛， 是临床中应用非常广泛的一大类药物，具有广泛的适应症，在高血压、心律失常、冠心病、心力衰竭等疾病的治疗中发挥着重要的作用。但是在老年患者中，由于种种顾虑，其在整体人群中的使用率偏低，同时与国外指南推荐相比，其应用剂量也偏低。在2006年一项我国基层内科医师问卷调查中显示，在慢性心衰患者中β受体阻滞剂使用率仅有40.0％，达到目标剂量的仅为1.0％。在大型三甲医院的调查中显示，门诊心衰患者β受体阻滞剂使用率可达到77.5％，但也仅有2.5％达到了目标剂量。
　　（一）β受体阻滞剂的临床应用
　　1、慢性稳定性冠心病
　　适应证：β阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，以控制心肌缺血、预防 MI 和改善生存率，不论既往有无 MI 病史（Ⅰ类推荐，证据水平Ｂ）。慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有 MI 或左心室功能低下患者应首选β阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平 A）。
　　种类和剂量：临床首选β1 受体阻滞剂，常用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。非β1 受体选择性者不良反应多均基本不用。 β阻滞剂宜从小剂量开始（如 1/4 目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量。原则上使静息心率降至理想水平（55～60 次/min）为宜。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整。
　　注意事项：需特别注意的是，若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低于 50 次/min），应减量或暂时停用，而非停药，否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险。
　　早期的两项大样本临床试验（ISIS-1 和 MIAMI），以及再灌注治疗广泛应用于 AMI 后的大型临床研究如 TIMI-Ⅱ、美国国家 MI 注册登记 2、GUSTO-I、PAMI 和 CADILLAC 等均证实，β阻滞剂口服或静脉给予可降低 AMI 急性期病死率，改善长期预后. 晚近颁布的 COMMIT/CCS-2 试验是迄今β阻滞剂应用于 AMI 领域规模最大的临床研究，共 4 周。结果主要终点事件（死亡、再梗死或心脏骤停）美托洛尔组和安慰剂组并无差异；静脉应用美托洛尔虽减少了各类再梗死，降低了致死性心律失常和心室颤动的危险，但增加了心原性休克的危险。2013年ACCF/AHA STEMI 指南推荐应用方法：（1）口服：从小剂量开始，逐渐递增，可达到可耐受的最大剂量并维持应用：美托洛尔平片 25～50 mg 每6至12小时一次，逐渐滴定至一天一次的美托洛尔缓释制剂或一日两次的普通制剂；卡维地洛开始每日两次，一次6.25mg,逐渐滴定至最大耐受剂量（2）静脉给药：美托洛尔首剂 5mg 缓慢静注（5～10 min），如需要，5min 后可重复 1 次，共三次。其他静脉制剂亦可应用，但经验较少：艾司洛尔首剂 0.25mg/kg 缓慢静注（5～10 min），必要时以 0.025～0.15 mg?kg-1?min-1 维持；拉贝洛尔 5～10 mg 静注（3～5 min），必要时以 1～3 mg/min 维持。静脉给药后均应口服β阻滞剂维持。
　　（二）β受体阻滞剂的绝对禁忌症主要包括：
　　共同禁忌症：II度II型及以上的房室传导阻滞，不包括束支传导阻滞；支气管哮喘；急性心衰发作者，尤其伴血压偏低，心源性休克的前期。
　　β阻滞剂在ACS的禁忌证为：有 HF 临床表现（如 Killip≥Ⅱ级）、伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良、伴较高的心原性休克风险（包括年龄＞70 岁、基础收缩压<110 mmHg、心率＞110 次/min 等），以及二、三度房室传导阻滞。对于伴严重的 COPD 或哮喘、基础心率<60 次/min 的患者，β阻滞剂亦须慎用。
　　（三）老年心脏病患者使用β受体阻滞剂的必要性
　　在冠心病的治疗中，β受体阻滞剂可以减慢心率，减少心肌收缩力，降低血压，从而减少心肌耗氧量，同时不论是静息心率还是运动后心率都可以降低。研究显示在心梗后的患者应用可以减少30％的死亡率，但是对于慢性稳定性心绞痛的患者，改善预后的证据不是十分充分。因此在2012年美国ACCF/AHA关于慢性缺血性心脏病的诊断和治疗指南中指出，I类推荐包括心梗后EF≤40％，心梗后左室功能正常建议应用3年，更长时间的应用并没有推荐。而对于其他类型的冠心病只是IIb类的推荐。
　　（四）临床医生在老年患者中使用β受体阻滞剂的顾虑
　　老年患者由于机体机能减低，同时合并多种疾病，临床医生应用β受体阻滞剂往往存在种种顾虑。首先是心率的问题，由于老年患者窦房结、房室结及心脏传导系统的退行性变，病态窦房结综合征的发生率相对高一些，所以临床医生常常担心用药后是否会出现心率过慢、心脏停搏及严重的传导阻滞，甚至阿斯综合征的发，我院在实际临床应用中发现在老年，尤其是老老年患者有服用氨酰心安3.125mg 心率从60次/分降至35次/分的个例情况。所以我们建议老老年患者应从低剂量，甚至是最小剂量开始。
　　在CIBIS III研究中，入组了1010例轻中度心力衰竭的患者，都大于等于65岁，平均年龄为72岁，符合老年人群的定义。其治疗方案中比索洛尔靶剂量为10mg/日，观察中发现65％的患者可以达到10mg的靶剂量，82％的患者可以达到5mg及以上剂量，这说明老年患者药物耐受性超过预期的判断。COLA II研究也显示在大于70岁老年心衰患者中卡维地洛耐受性良好，总体耐受性高达80％，并且>80岁的患者耐受性仍达到76.8％。我们对149例80岁以上的高龄老年人进行动态心电图检查，发现其平均心率在68.9±8.4次/分，在正常心率范围内。实际上因为应用β受体阻滞剂引起严重的心动过缓、晕厥等需要住院治疗的，在临床中是很少遇到的。
　　早期的试验显示β受体阻滞剂的使用可能对糖脂代谢有不好的影响，例如增加新发糖尿病的发生率，加重血脂紊乱，掩盖低血糖症状。但是近期的研究显示，有血管扩张效果的卡维地洛对于血脂紊乱和胰岛素抵抗具有中性或正性作用。对于明确的Ⅰ型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂会掩盖低血糖效应，如震颤、心动过速，此时应该选用选择性β1受体阻滞剂。
　　对于COPD的患者，β受体阻滞剂不是禁忌症。COPD常常并存心衰或冠心病，流行病学调查显示COPD患者死亡原因有37％是由于心血管疾病，比例超过了呼吸功能衰竭。对于COPD合并冠心病患者，应用选择性β1受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等，同样可以减少死亡率，有研究显示对于FEV1等肺功能指标相对安慰剂没有明显差别。但是有部分患者是COPD同时合并哮喘，有时临床上很难鉴别，因此应用时需从小剂量开始，上调剂量时需要更长的时间，并且需要监测呼吸困难症状的变化。卡维地洛在此类患者是不能应用的。
　　（五）老年患者如何更好的应用β受体阻滞剂
　　所有患者对β受体阻滞剂药物的耐受性均存在个体差异，一般从小剂量开始，根据耐受情况逐步上调剂量。在老年慢性心衰患者中，尤其是心功能Ⅲ或Ⅳ级，其剂量的增加更加谨慎。同时为避免心率的过度降低，需要提醒患者监测静息心率，即清晨醒来时的心率不应低于55 次/分。有些老年患者在应用小剂量β受体阻滞剂时，就出现严重的心动过缓或传导阻滞，其本身可能存在潜在的传导系统功能退化，如确实需应用β受体阻滞剂治疗，可考虑在安装心脏起搏器后再应用。长期接受β受体阻滞剂治疗的患者，其剂量需要及时调整，不能为达到目标剂量而增加剂量，发现心率过慢或血压偏低时可暂时减量进行观察，应避免突然停药，以免发生撤药综合征。我们的做法是首先将原剂量减半，2天以后心跳血压没有明显反跳时，如果需要的话，可将剂量进一步减半或已经是小剂量时彻底停药。实际上，在长期服用β受体阻滞剂的患者，出现严重的缓慢性心律失常或低血压，完全性停用β受体阻滞剂也是通常采取的措施，到目前为止也没有发现很严重的反跳现象。
　　三、钙拮抗剂：
　　冠脉的作用主要是使血管平滑肌和冠状动脉扩张，增加冠状动脉血流和抗冠状动脉痉挛。ACTION研究的高血压亚组硝苯地平控释片改善内皮依赖性血管扩张能力。NORMAUSE和CAMELOT的研究结果均表明CCB可以稳定和逆转冠脉斑块。累积心血管事件发生率降低。然而到目前为止，ACS应用CCB(长效)的有效性和安全性尚无直接的大规模的临床研究。目前在老年冠心病患者的应用询证医学证据不多。钙离子拮抗剂无论是非二氢吡啶类CCB还是二氢吡啶类CCB治疗冠脉痉挛引起的不稳定型心绞痛的临床地位已经被确定：但是并非所有ACS患者应用CCB的适应证都已经确定。为了避免或减少钙离子拮抗剂的副作用，尽量避免在ST段抬高心肌梗死中使用钙离子拮抗剂，在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗中恰当地选择适应证，合理应用（详见在不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死和变异心绞痛章节）。
　　（一）合心爽适用于治疗：冠状动脉痉挛引起的心绞痛和劳力型心绞痛
　　（二）禁忌症：
　　1、病态窦房结综合症未安装起搏器者。
　　2、II或III度房室传导阻滞未安装起搏器者。
　　3、收缩压低于12kPa（90mmHg）。
　　4、对本品过敏者。
　　5、急性心肌梗死或肺充血者。
　　（三）注意事项之老年患者用药：未查到老年人用药的临床资料，但建议老年患者可以从正常人常用剂量减半开始用药。
　　（四）药物相互作用：
　　1、β-受体阻滞剂：研究表明盐酸地尔硫卓与β受体阻滞剂合用耐受性良好，但在左心室功能不全及传导功能障碍患者中资料尚不充分。本品可增加普萘洛尔生物利用度近50％，因而在开始或停止两药合用时需调整普萘洛尔剂量。
　　2、西米替丁：由于抑制细胞色素P450氧化酶影响本品首过代谢，可明显增加本品血药浓度峰值及药时曲线下面积。雷尼替丁仅使本品血药浓度轻度升高。
　　3、地高辛：有报告本品可使地高辛血药浓度增加20％，但也有不影响的报告，虽然结果矛盾，但在开始、调整和停止本品治疗时应监测地高辛血药浓度，以免地高辛过量或不足。
　　4、麻醉药：对心肌收缩、传导、自律性都有抑制，并有血管扩张作用，可与本品产生协同作用。因此，两药合用时须仔细调整剂量。
　　四、曲美他嗪：
　　曲美他嗪主要通过抑制游离脂肪酸代谢和增加葡萄糖代谢而改善心肌的能量代谢。游离脂肪酸和葡萄糖是心肌的主要供能物质，游离脂肪酸氧化产生等量ATP 的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且游离脂肪酸过度氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。因此，抑制游离脂肪酸氧化，增强心肌葡萄糖代谢有利于改善心肌缺血引起的细胞损伤和心肌功能。本品可使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生心肌能量供应。此外，本品可使游离脂肪酸代谢产生的乙酞辅酶A 减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接增强葡萄糖氧化。目前指南推荐是在稳定性冠心病患者中可以使用（II  A）
　　2012年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，推荐限制曲美他嗪的使用，EMA日前完成了对曲美他嗪安全性和有效性的评价，特别关注了曲美他嗪的有效性评价，以及收到的引起帕金森的不良事件报告。欧盟人用药品委员会（CHMP）得出结论认为：
　　1、对于心绞痛的患者，曲美他嗪的临床收益仍大于风险。但只限制用于对其他心绞痛药物不耐受，或者心绞痛用其他方法未能得到控制的患者。
　　2、对于耳鸣、眩晕及视野障碍的患者，曲美他嗪的有效性证据不足。因此，CHMP建议曲美他嗪不再使用该适应症。
　　3、根据目前数据，曲美他嗪可能导致运动功能障碍，如帕金森综合症的风险。因此，CHMP建议应在药品说明书中增加警告信息：警告医务工作者和患者关于服用曲美他嗪可能导致运动功能障碍的风险，如帕金森综合症。并增加禁忌症：金森综合症患者或有类似帕金森综合症症状的患者禁用，有严重肾功能障碍的患者禁用。
　　五、他汀类药物：
　　近年，随着多项他汀类药物调脂治疗大规模临床试验结果的公布，他汀类  药物被视为安全、有效的调脂药物，成为各国心脑血管疾病防治指南推荐的治疗措施。由于多数I临床试验是在经过严格筛选的70岁以下心血管疾病及高危患者中完成，临床医师对老年人群尤其是高龄老年人使用他汀类药物是否能同样获益，以及长期治疗的安全性心存疑虑，老年人他汀类药物的处方率较低，有用药适应证的老年人他汀类药物的使用不足半数。
　　（一）老年患者使用他汀类药物的汇总分析：
　　Statins for Secondary Prevention in Elderly Patients是对老年患者应用他汀类药物二级预防进行的荟萃分析，对近年来9个临床试验(4S、CARE、LIPID、HPS、PLAC I、REGRESS、nARE、uPs、PROSPER)中19 569例65～82岁的冠心病患者进行汇总分析，结果显示他汀类药物治疗组全因死亡率15。6％，安慰荆组18.7％；使相对危险降低22％(RR 0.78，95％可信区间，0.65-0.89)。同时，他汀类药物使冠心病的病死率降低30％(RR 0.70；95％可信区间0.53～0.83)，非致命心肌梗死减少26％(RR 0.74；95％可信区间，0.60-0.89)，血运重建减少30％，卒中减少25％。每治疗28例挽救1人，比过去的汇总分析显示出更大的获益(治疗6l例挽救1人)。
　　其中PROSPER研究是针对老年人群的降脂试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34％，复合临床终点事件降低15％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19％，卒中或全因死亡无差异。
　　（二）高甘油三酯血症：消除诱因、进行生活方式的改变即可有效降低甘油三酯水平在1.70-2.25 nunol／L者，主要采取非药物治疗措施，如调整饮食结构、减轻体重、增加体力活动。TG水平在2．26―5．50mmoL／L(200～499 mg／d1)者，可使用烟酸类或贝特类。TG≥5。65 mmol／L(500 me／d1)时，治疗首选贝特类或烟酸类。n-3多不饱和脂肪酸(鱼油)3―5 g可使TG下降25％～30％，贝特类或烟酸类与n-3多不饱和脂肪酸合用常可获得较好疗效，而很少发生药物不良反应。上述治疗仍不能获得满意疗效者，加用他汀类药物有助于降低TG水平。
　　六、ACEI：
　　目前各项指南中就ACEI在老年冠心病中的应用并没有特殊的建议。可以按各指南的建议应用。老年人开始治疗之前应检查肾功能和血钾等。ACEI类疗效没有明显差异,主要区别在于其化学结构有含巯基、羧基、磷酸基。排泄途径主要经单通道排泄或经肾、肝胆双通道排泄,如贝那普利和福辛普利。经双通道排泄的药物可用于肾功能不良的老年人。
　　七、老年冠心病的抗栓和抗凝治疗：
　　大量循证医学证据显示, 抗栓治疗可使冠心病患者明显获益。但是, 对于老年冠心病患者，抗凝与出血风险的权衡是在现实应用过程中面临难题。
　　（一） 抗凝治疗：
　　ExTRACT-TIMI 25研究每1000例接受依诺肝素治疗的患者，与普通肝素治疗相比在75岁以下患者多减少27次缺血性事件，仅增加4次出血事件；而在75岁以上患者减少22次缺血性事件，仅增加2次出血事件。ASSENT 3-PLUS研究发现，年龄>75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺肝素导致中风和颅内出血的发生率增加，Extract-TIMI25研究发现应用依诺肝素组轻度出血和大出血发生率分别为2.6％和3.1％,高于UFH的1.8％和1.4％,其中主要见于年龄>75岁和肌酐清除率<30ml/min患者。所以2007 STEMI指南建议依诺肝素按年龄调整药物剂量。
　　OASIS-5试验中, 磺达肝癸钠与依诺肝素对比, 对于死亡、心肌梗死和顽固性缺血联合终点的影响无差异, 但磺达肝癸钠的安全性更好。对于老年患者, 磺达肝癸钠可降低出血的绝对和相对风险, 分别为2.8％ vs 0.7％和50.9％ vs 33.3％。OASIS-5研究中，65岁以上患者出血发生率明显高于65岁以下患者，但是与依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低，无肾功能受损的老年患者（>75岁）无需调整剂量。
　　ACUITY研究年龄亚组中，比伐卢定与肝素及Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联用比较, 在＞75岁非ST段抬高型ACS人群中, 治疗效果相似, 但出血事件明显减少，与肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂相比，每16例高龄PCI患者接受比伐卢定治疗可避免1次大出血，而55岁以下患者则是每接受比伐卢定治疗38例可避免1次大出血。说明比伐卢定对高龄患者的安全性更好, 对老年冠心病患者产生更好的临床净效益。
　　口服的Ⅹa因子抑制剂上午在老年人群中应用的现有的临床数据有限。
　　（二）抗血小板治疗
　　抗血小板治疗中国专家共识临床推荐：
　　(1)阿司匹林和氯吡格雷长期治疗剂量无需改变；双联抗血小板治疗时，阿司匹林剂量不超过100mg/d。
　　(2)急性期使用氯吡格雷75mg/d，酌情降低或不使用负荷剂量。
　　(3)使用血小板GPⅡb/Ⅲa抑制剂需严格评估出血风险。
　　(4)使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时，联合质子泵抑制剂( PPI)。
　　荟萃分析结果表明, 应用阿司匹林进行二级预防, 心血管死亡率、心肌梗死和中风复合终点发生的风险降低22％。这种风险的降低在老年人和年龄＜65岁的患者人群中是相似的, 分别为19.4％和23.1％。荟萃分析表明, 随着ACS患者年龄的增加, GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床获益下降。对＞70岁以上的患者, 应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂仅提高4％的非统计学显著意义的疗效, 但是出血的相对风险增加62％。TRITON-TIMI 38研究显示，新的P2Y12受体拮抗剂普拉格雷,而对具有高危缺血因素的冠心病患者, 如既往短暂心肌缺血、中风、年龄＞75岁, 体质量＜60 kg, 应用普拉格雷的净效益是负面的。因此, 对于年龄＞75岁的老年冠心病患者, 普拉格雷不常规推荐使用。
　　有研究表明 ＞65岁的患者和≤65岁的患者应用替格瑞洛预防心肌缺血, 结果均显示替格瑞洛比氯吡格雷更有效。然而, 在＞75岁以上的人群中显示, 应用替格瑞洛心肌缺血降低的绝对值与≤75岁患者相似, 为1.5％ vs 1.8％, 相对降低值略减少, 为6％ vs 18％。但是在75岁以上年龄组, 替格瑞洛并未显现出比氯吡格雷的净效益更优。