高血压和高血糖对糖尿病肾病的影响

　　糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，我国2型糖尿病患者并发肾病的患病率为34.7％。随着我国经济的快速发展，人民生活水平的不断提高，糖尿病发病率逐年增加，糖尿病肾病患者也随之增加。在发达国家糖尿病肾病已成为终末期肾病的首位病因，而在我国也已成为继性肾小球疾病后的第二位病因，是糖尿病致、残致死的主要原因之一，因此有效防治糖尿病肾病已成为当今重大课题之一。
　　糖尿病肾病的发展和分期
　　糖尿病肾病是糖尿病微血管病变之一，常同时伴发糖尿病视网膜病变。蛋白尿是糖尿病肾病进展的标志。在糖尿病肾病早期，即持续微量蛋白尿期，检测尿常规中尿蛋白可能是阴性或仅有微量，检测尿微量白蛋白排出率（UAER）达20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；一旦发展到临床糖尿病肾病期，即尿蛋白（＋）以上，UAER＞200 μg/min或＞500 mg/24 h，患者肾小球滤过率（GFR）呈进行性下降，并往往出现血压升高，肾脏病理损害将进入不可逆转阶段，最终发展为肾功能衰竭期。
　　糖尿病肾病分为5期，但1期、2期临床较难诊断，往往到了持续微量白蛋白尿即糖尿病肾病3期时，临床才能确诊。此时经过积极有效的降压、降糖治疗，部分患者尿白蛋白排出减少或转阴，肾病逆转或发展延缓。但是如果我们不能做到定期为患者检查尿常规或尿微量白蛋白排泄率，直到患者出现了水肿、高血压、大量蛋白尿、肾功能异常才考虑糖尿病肾病的可能，此时多已发展到糖尿病肾病的4期，病变已经不可逆转。因此临床指南建议对糖尿病患者应定期（1次/3～6个月）监测尿常规及进行尿微量白蛋白的检测，以便做到早期诊断、早期治疗。糖尿病肾病的发生、发展遵循两条交叉曲线的规律，一条为蛋白尿曲线，从阴性、微量到大量尿蛋白逐渐上升，另一条为肾小球滤过率曲线，从高于正常、正常到逐渐下降，两条曲线多在糖尿病肾病4期交叉。此外我们还应注意鉴别，对于有糖尿病又有蛋白尿的患者，不应一律诊断为糖尿病肾病，对糖尿病病史不到5年、突然出现大量蛋白尿且肾功能正常的患者，如果不伴糖尿病视网膜病变，则基本可以排除糖尿病肾病的可能，最好能够转诊到上级医院肾病科行肾穿刺活检病理诊断，以便给予正确的治疗方案。如果一味地按照糖尿病肾病治疗，则会贻误病情。糖尿病肾病的病因十分复杂，目前尚不十分清楚，但主要有以下一些危险因素：遗传、高血压、高血糖以及肥胖、血脂异常、高尿酸。其中高血压和高血糖是糖尿病肾病发生和发展的重要危险因素。以往研究公认心脑血管疾病是糖尿病最常见的合并症和死亡直接原因，高血压和高血糖可以使心脑血管病变的发病率明显增加。
　　高血压与糖尿病肾病的关系
　　高血压通过系统血压传递到肾小球毛细血管床，使球内压增高，滤过压增高，从而导致和加重肾小球硬化。高血压和糖尿病肾病可互相促进。高血压可使尿白蛋白水平正常的2型糖尿病患者尿白蛋白渐进性增加，并使有临床糖尿病肾病的患者肾功能进行性恶化。通过抗高血压治疗可阻止或延缓上述两个过程的发生和发展。已有研究表明血压控制水平是影响糖尿病预后的独立危险因素。
　　肾小球滤过率（GFR）的下降与血压水平有关。根据2007版中国糖尿病防治指南，蛋白尿＜1 g/24 h的患者，血压控制应低于130/80 mm Hg［包括2007年美国糖尿病学会（ADA）指南和欧洲心血管病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）指南也都将血压控制在130/80 mm Hg以下定为蛋白尿＜1 g/d患者的降压目标值］；蛋白尿＞1 g/24 h的患者，血压控制应低于125/75 mm Hg，其主要依据是MDRD（The Modification of Diet in Renal Disease Study）临床循证医学研究。该研究由美国国立卫生研究所（NIH）领导15个肾病中心，比较了不同降压目标值对延缓慢性肾脏疾病患者肾损害进展的影响。MDRD研究结果认定：对于蛋白尿＞1 g/d的患者，平均动脉压（MAP）须严格控制至92 mm Hg才能有效延缓肾损害进展。而且，在相同MAP水平上，降低收缩压及脉压比降低舒张压更重要。因此该研究推荐将血压控制在125/75 mm Hg以下作为蛋白尿＞1 g/d患者的降压目标值。至于蛋白尿＜1 g/d的CKD患者血压应控制到什么水平，MDRD研究未下结论。
　　降压药物的选择和应用
　　在延缓糖尿病肾病的发生和发展中，我们选择哪种降压药获益更大呢？首选的降压药为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）以及近年新上市的肾素抑制剂，在基础和临床研究中都有大量证据证实可以改善早期糖尿病肾病的预后。ACEI类和ARB类降压药因其可降低肾小球滤过压，改善肾内血流动力学，抑制炎症因子和细胞因子的生成和分泌，抑制系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞活化和增生，改善滤过膜通透性，减少尿蛋白排出等作用而成为糖尿病肾病的首选。因此在临床上，当患者出现微量蛋白尿时，不论有无高血压，都应给予ACEI或ARB的治疗。建议从小剂量开始，每1～2周增加1个剂量，以患者能够耐受的最大剂量为宜，即不出现症状性低血压、无药物相关的血清肌酐升高及高钾血症为宜。对于微量或少量蛋白尿患者，通常应用1种药物，以1～2倍的剂量，在排除了其他干扰因素的情况下，数月后多数患者尿蛋白可以达标。对于有大量蛋白尿的患者，首先应检查24小时尿蛋白定量，然后逐步增加单个药物剂量，也可以ACEI联合ARB，根据每个月尿蛋白定量的检查以及患者对药物的耐受状况，加减药物剂量（目前还没有更多更好的循证医学证据证明联合用药比单药治疗效果更好）。如果应用ACEI或ARB血压不能达标，可以联合钙离子拮抗剂。如果伴有水肿，可以联合利尿剂。
　　β受体阻滞剂不作为首选，但对于中青年、心率较快、有缺血性心脏病史的患者可以应用。此外在降压的同时，还需要限制钠盐摄入、增加锻炼、戒烟等调整生活方式治疗。
　　高血糖与糖尿病肾病的关系
　　高血糖可引起肾脏一系列病理生理改变，包括：非酶糖化终产物增加、山梨醇产生增加、氧化应激增强、蛋白激酶C和转化生长因子（TGF）β活性增强等，从而导致肾小球细胞外基质增加、细胞损伤及蛋白尿增加等。另外长期高血糖使肾小球处于高滤过状态，导致肾小球内的高灌注和球内高压，从而使肾小球增生肥大，基底膜增厚，毛细血管通透性增加，蛋白尿形成，最终导致肾小球硬化。
　　已有心血管疾病或高危者，血糖目标值应该放宽一些，以避免低血糖的发生和死亡风险的增加。降糖药物的选择以磺脲类口服药、胰岛素为首选，双胍类药物在肾功能正常时可以应用，α糖苷酶抑制剂副作用较小，不论肾功能如何，都可以服用。对于胰岛素增敏剂目前争论较大，美国已经下市，故不推荐使用。