滤泡淋巴瘤占非霍杰金淋巴瘤发病率第二位，临床上疾病发展呈惰性，主要表现为无痛性淋巴结肿大。预后因素包括滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)、肿瘤组织免疫微环境。免疫化疗已成为滤泡淋巴瘤的一线治疗，滤泡淋巴瘤一经诊断即应开始治疗，观察等待策略仅限于少数选择病例。造血干细胞移植适用于复发难治病例。
滤泡淋巴瘤(FL)发病率在非何淋巴瘤占第二位，WHO统计滤泡淋巴瘤占非何淋巴瘤22.1％，我国FL较欧美国家略低。t(14;18)(q32;q21)是FL特征，形成IgH-BCL2基因重排。确诊时多数病人为Ⅲ-Ⅳ期，临床上常常表现惰性，对常规化疗反应敏感，但易复发，为不可治愈性疾病，随疾病进展复发间隔越来越短。部分病人可出现组织学转化，表现为在疾病复发后淋巴结活检可见弥漫大细胞浸润，临床表现侵袭淋巴瘤特征，常常预后较差。CD20单克隆抗体的出现改善了滤泡淋巴瘤的预后，目前免疫化疗已成为滤泡淋巴瘤的一线治疗。
一、临床特点：
1、淋巴结肿大：是滤泡淋巴瘤最常见初发表现，并且往往是仅有的表现。常表现为颈部、腋下、腹股沟无痛性淋巴结肿大，可单发或成串，质地较硬，活动性差。此外辅助检查可以发现纵隔、腹膜后、腹腔淋巴结肿大。颈部、纵隔巨大淋巴结可压迫血管、气管导致呼吸困难，面部颈部肿胀。一般原发纵隔FL或单一累及脾脏肿大FL少见。
2、B症状：多见于进展期、瘤负荷较大患者。表现为体重下降、发热、夜间盗汗及皮肤搔痒。
3、相应终末器官受累表现：原发结外受累少见。依淋巴瘤累及部位的不同，可出现上腔静脉阻塞综合征、胸腔积液、心包积液、腹腔积液、吞咽困难、肠梗阻及下肢水肿等。50-60％患者有骨髓受累。
4、其他表现：大细胞转化进展患者肿瘤可迅速增大，出现局部疼痛，血清乳酸脱氢酶升高，可伴有贫血和低蛋白血症。
5、少见临床类型：
（1）原发胃肠道滤泡淋巴瘤：主要发生在十二指肠和小肠，常见表现为腹部发作性绞痛及腹部包块，严重者可有肠梗阻表现。部分病人还可出现消化不良和体重下降。基因研究发现除IgH/BCL2重排外，还发现部分病人具有粘膜相关淋巴瘤的特征性基因VH4，临床过程也相似，提示十二指肠滤泡淋巴瘤与粘膜相关淋巴瘤可能具有相同的病因。
（2）原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤：男性多见，发病中位年龄60岁。病变仅局限于皮肤，表现为局限性丘疹、结节或肿块。虽然形态学、生长方式类似滤泡淋巴瘤，但与继发性皮肤滤泡淋巴瘤相比BCL2表达仅57％，而继发者为100％；t在原发者仅31％，而继发者77％；预后相对良好。
（3）原位局限性滤泡淋巴瘤：Cong等对900例诊断滤泡反应增生的淋巴结进行免疫组化分析，发现23例局灶性滤泡BCL-2强阳性，而周围其他滤泡则多为阴性；与同一淋巴结中BCL-2（-）滤泡相比，受累滤泡表达CD10以及低增生率（MIB1），选择受累滤泡检测发现有IgH/BCL-2基因重排。临床随访13例（2-96月，中位15.5月）有3例分别于3月、13月、72月后确诊FL。Roulland在健康人外周血单个核细胞也发现少量BCL-2（+）细胞，对于这些无症状异常改变的意义及治疗选择尚待进一步研究。
二、预后影响因素
1、滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)(5)：根据5项单一独立危险因子：Hb＜12g/dl,LDH＞正常上限,Ann Arbor临床分期Ⅲ-Ⅳ期,受累淋巴结区＞4个以及年龄＞60岁，将FL分为低危、中危和高危。
2、肿瘤免疫反应特征：
（1）淋巴瘤相关巨噬细胞数量：肿瘤组织巨噬细胞增多提示FL患者预后不良。正常人巨噬细胞除参与正常免疫功能外，还介导组织修复并通过上皮迁移、塑型及血管生成在愈合过程起关键作用，而这一正常功能可能被肿瘤组织利用而促使肿瘤进展和转移。Farinha等对一组接受联合化疗（BP-VACOP）FL患者治疗前病理进行分析，肿瘤组织CD68+细胞＜15/高倍视野具有较长生存期（PFS 7.06m; OS16.3m），CD68+细胞＞15/高倍视野生存期短(PFS1.69m;OS5.0m)。基因表达谱研究也发现与巨噬细胞相关的基因表达增高是滤泡淋巴瘤预后不良的标志。
（2）淋巴瘤相关T淋巴细胞数量：T细胞增加的患者常预后良好。肿瘤组织中T细胞数量对限制疾病进展有影响，尤其是调节性T细胞，＜5％患者更容易发生难治耐药，而向弥漫大B细胞淋巴瘤转化的患者T细胞含量最低（8，9）。
（3）肥大细胞数量：Taskinen(10)等发现在接受CD20单抗联合化疗的患者，肿瘤组织中肥大细胞数增加者预后不良，肥大细胞数多的患者4年无病生存仅34％，而肥大细胞数量低的患者为74％（P=0.002）。肿瘤相关巨噬细胞数量仅对低肥大细胞组预后有影响。
三、滤泡淋巴瘤的治疗
1、治疗的指征：由于滤泡淋巴瘤生长缓慢呈惰性，自然病程较长，单纯化疗无法治愈，在早期研究中对于非进展期患者放化疗未能延长病人生存期，故何种病人应给予治疗、何时开始治疗一直是临床上争论的问题。NCI随机临床试验比较了联合化疗和观察等待对生存期的影响，结果两组间无统计学差异；GELF研究随机比较了化疗、观察等待和干扰素的疗效，结果未发现显著生存差异。英国BCLI研究也得到相似的结果。这些临床研究均完成于利妥昔单抗（CD20单克隆抗体）进入临床以前，随着利妥昔单抗的大量临床应用，越来越多的病人达到临床和分子学完全缓解（临床治愈），挑战传统的观察等待观念。目前对于滤泡淋巴瘤倾向于确诊后即给予免疫化疗±局部照射，争取早期达到临床治愈。
2、早期滤泡淋巴瘤：对于Ⅰ、Ⅱ期患者采用局部放疗一直是公认的首选治疗方案。目前尚无随机临床试验比较局部放疗和放疗联合化疗或单纯化疗的差别。对于有条件的病人可以采用单纯免疫化疗或同时联合局部放疗。
3、晚期滤泡淋巴瘤：对于伴有巨大肿块或腹腔病变的Ⅱ期患者和Ⅲ期、Ⅳ期患者首选一线治疗是免疫化疗。多项随机临床试验证实利妥昔单抗（CD20单抗）联合化疗明显延长滤泡淋巴瘤患者无病生存期和总生存期。Schulz等（14）荟萃分析包括1480例FL，结果显示接受免疫化疗患者无论是总有效率、完全缓解率、无事件生存、无病生存及总生存均优于单纯化疗。常用方案R-CHOP 6-8周期，也可采用去除蒽环类药物方案（R-CVP）或福达拉宾为基础的方案（R-FC/FND）。
免疫放疗（RIT）是在CD20单抗上接合放射性核素131I（Bexxar）或90Y（Zevalin），选择性杀伤CD20阳性淋巴瘤细胞。FIT（15）研究探讨滤泡淋巴瘤接受6程CHOP方案治疗后一线给与RIT的疗效，共入组414例，中位随访2.9年，中位无进展生存Zevalin组为37月，对照组仅13.5月(P＜0.0001)；其中化疗后PR患者应用Zevalin的PFS29.7月，对照组6.3月(P＜0.0001)，CR者Zevalin组54.6月，对照组29.9月(P=0.01)。提示免疫化疗对于清除残留病变、增加治愈率具有重要意义。此外免疫放疗还可作为造血干细胞移植前的预处理，增强对肿瘤细胞的定向清除。
4、缓解后维持治疗：由于滤泡淋巴瘤缓解后具有较高的复发率，缓解后维持治疗一直是临床上探讨的问题。早期研究显示维持化疗或干扰素维持治疗可延长缓解时间或无病生存期，但均未延长总生存期，且不良反应增加，维持化疗还可能增加继发肿瘤的危险。SAKK35/98研究探讨了利妥昔单抗单药诱导治疗4程后继续给与利妥昔单抗维持对生存期的影响，其无事件生存（23.2月vs 11.8月）、持续缓解时间（初治：未达中位时间 vs 20.4月；复治：24.7月 vs 12.7月）均获明显改善，但尚未见到对总生存期的影响。利妥昔单抗维持治疗与无维持治疗复发后再次接受利妥昔单抗治疗的患者相比，虽然PFS延长（31.7月vs 7.4月），但OS无差别。以上结果提示单纯化疗、单纯利妥昔单抗维持治疗仅延缓了复发，并未达到清除疾病的目的。为探讨增加治疗强度或化疗与免疫治疗联合应用后维持治疗是否能增加治愈率，EORTC20891研究探讨了复发滤泡淋巴瘤患者R-CHOP6程诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗对生存率的影响，结果不仅无病生存增加，总生存率也明显改善（3yOS 85.1％ vs 77.1％，P=0.0111），提示免疫化疗后利妥昔单抗维持治疗能延长难治复发滤泡淋巴瘤患者生存期。对985例可评价病人荟萃分析显示利妥昔单抗维持治疗与对照相比可明显延长总体生存率，其中主要复发难治病例受益，而初治患者受益不显著。
5、造血干细胞移植：自体造血干细胞移植已广泛应用于临床，但对于滤泡淋巴瘤未显示出优势。GELF-94研究显示CHOP化疗后自体造血干细胞移植
与单纯化疗加干扰素相比无进展生存和总生存率无差别。EBMT回顾性分析693例滤泡淋巴瘤自体造血干细胞移植长期随访结果，在移植后中位时间1.5年有54％患者复发，5年、10年无进展生存分别为44％、31％。因此自体造血干细胞移植不推荐作为滤泡淋巴瘤一线治疗，仅限于复发难治病例。
清髓性异基因造血干细胞移植具有移植物抗淋巴瘤效应，使复发率明显降低，但这一作用对生存期的影响被移植相关死亡增加所抵消，Besien等比较了异基因造血干细胞移植和自体造血干细胞移植治疗滤泡淋巴瘤的结果发现虽然异基因造血干细胞移植5年DFS达45％，而自体造血干细胞移植仅31％，但异基因干细胞移植的移植相关死亡达30％，而自体干细胞移植仅为8％，其低复发率并未转化成高生存率（Allo-SCT 51％，Auto-SCT 55％）。故异基因造血干细胞移植不适用于滤泡淋巴瘤常规一线治疗，仅可作为临床试验治疗难治耐药病例。
减低强度预处理方案异基因造血干细胞移植在滤泡淋巴瘤显示较好疗效，Khouri等最初采用非清髓方案治疗20例FL患者，2年生存率80％，从而引发了对RIC-Allo-SCT治疗FL研究的兴趣，此后8年共完成47例非清髓移植，5年PFS83％，OS85％。Vigouroux等报告73例RIC-AlloSCT治疗低度恶性淋巴瘤，3年EFS51％，OS56％。不同预处理方案及强度的选择、病人的选择、以及RIC-AlloSCT在滤泡淋巴瘤治疗中的地位尚需进一步大规模临床研究。
四、结论
滤泡淋巴瘤特征性改变是t（q32;q21), 形成IgH/BCL2基因重排，临床表现呈惰性。临床上判定预后除滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)外，病理肿瘤组织免疫环境特征对预后判定有重要价值，巨噬细胞和肥大细胞浸润常是预后不良的标志；而辅助性T细胞增多则反映预后良好。CD20单克隆抗体的出现改变了滤泡淋巴瘤治疗的面貌，免疫化疗已成为滤泡淋巴瘤的一线治疗，从而滤泡淋巴瘤也不再是不可治愈性疾病。鉴于此滤泡淋巴瘤一经诊断即应开始治疗，观察等待策略仅限于少数选择病例。复发患者免疫化疗诱导后利妥昔单抗375mg/m2，每2-3个月一次，或每周一次连用4周，每半年一程，连续2年维持治疗能显著延长病人生存期，并有可能提高临床治愈机会。CD20单抗接合放射性核素（免疫放疗）增加了滤泡淋巴瘤治愈的机会，其与化疗或干细胞移植联合应用将使更多的病人获益。造血干细胞移植不适用于滤泡淋巴瘤的一线治疗，仅用于复发难治病例解救治疗，非清髓性异基因造血干细胞移植是进一步研究的热点，其在滤泡淋巴瘤治疗中的地位尚待进一步研究。
