强直性脊柱炎的药物治疗

　　强直性脊柱炎（AS）是一种慢性风湿性炎症，主要侵犯脊柱及骶髂关节。患者以年轻男性居多，且大多数患者在 30 岁前发病。AS 患者的生活质量大大下降，致残和致死风险增高的同时，治疗所产生的高额医疗费用，患者工作能力的下降等又给社会造成了巨大的经济损失。因此，合理有效地治疗 AS 显得尤为重要。
　　目前，对 AS 的治疗手段主要分为非药物及药物两种方式。前者主要有康复锻炼、理疗及手术等。非手术治疗能改善症状，增加脊柱的活动度但不能延缓病程进展。一般建议患者一经确诊，立即开始康复锻炼，同时建议患者多进行能增强脊柱活动性的运动（如游泳、跑步等）。康复锻炼的同时配合理疗，效果更佳。
　　对于 AS 的药物治疗，一直存在很大局限。但随着生物制药技术的发展，药物对 AS 的疗效有了巨大飞跃。总而言之，治疗目的在于控制症状、减轻炎症反应、尽量维持及恢复脊柱和关节功能、防止疾病造成进一步的器质性损伤、防止因病致残，使患者尽量过上高质量的生活。
　　近日土耳其学者 Sari 在 Turk J Med Sci 上撰文，综述了对 AS 的药物治疗。此文几乎囊括了当前所有药物治疗 AS 的方式，供给医患双方共同参考，以便制定更合理的治疗方案。
　　诊断强直性脊柱炎时应同时满足影像学标准及一项以下临床标准
　　1、临床标准
　　（1）腰痛及僵硬 3 个月以上，活动后加重，休息后不缓解；
　　（2）腰椎活动在矢状位及冠状位均受限；
　　（3）与同年龄及性别的常人相比，胸廓活动受限；
　　2、影像学标准
　　双侧骶髂关节炎 ≥ 2 级或一侧骶髂关节炎 3～4 级
　　注：本文论述的强直性脊柱炎均以「强直性脊柱炎改良纽约标准」为标准诊断。
　　非甾体类抗炎药（NSAIDs）
　　1、  药物总论
　　此类药物包含非选择性解热镇痛抗炎药以及选择性 COX-2 抑制剂。NSAIDs 为目前治疗 AS 的一线药物。多项随机对照试验表明，NSAIDs 对 AS 有效，主要有助于减轻脊柱疼痛、缓解晨僵以及改善脊柱功能，尤其能减轻周围关节疼痛，还能降低急相蛋白水平。
　　该类药物的疗效与剂量相关。多数患者在全剂量服药 48 内能显著缓解腰痛及僵硬，但停药 2 天后症状再次出现。70％~80％ 的患者认为此类药物能够很好的缓解症状。但是机械性损伤所致脊柱疼痛的患者中只有 15％ 的患者有效，这也成为鉴别腰痛是由炎症或是机械性损伤所致的有效方法。
　　此外，若患者使用了 NSAIDs 后，症状无改善者预后往往较差。多项研究表明，选择性或非选择性 NSAIDs 对治疗 AS 同样有效，两者并无显著差异。临床上常会碰到如何决定 NSAIDs 剂量的问题，多项研究表明 NSAIDs 的剂量应照患者症状的程度调整。临床治疗时应注意观察，根据情况适当调整给药时间，以取得最佳的疗效。夜间疼痛及晨僵较甚者宜在夜间服用长效制剂。
　　各类 NSAIDs 的最大推荐剂量如下：
　　药物名称最大推荐剂量（mg）双氯芬酸钠
　　150
　　萘普生
　　1000
　　醋氯芬酸
　　200
　　塞来昔布
　　400
　　依托度酸
　　600
　　依托昔布
　　90
　　氯吡洛芬
　　200
　　保泰松
　　400
　　布洛芬2400吲哚美辛150酮洛芬200美洛昔康15尼美舒利200吡罗昔康20替诺昔康20
　　另一个问题是，NSAIDs 到底应该在有症状时服用还是应该长期规律服用。规律服用 NSAIDs 超过一年的患者能持续减轻疼痛及改善其功能。此外，更有证据指，长期连续服用 NSAIDs 能减缓影像学上发现的病变。虽然如此，但考虑到 NSAIDs 带来的心脑血管及胃肠道副作用，本文作者综合美国 FDA 及欧洲药监局指南后建议：患者在最短的疗程内使用最小的有效剂量进行治疗即可。
　　最近，特别是自从 TNF-α抑制剂投入临床应用以来，有的患者出现了 NSAIDs 抵抗。一般情况下，NSAIDs 的药效会在 1～2 周内达到最大值；但是，有些情况下可能需要更长时间用药（大概 6 周）才能发现最佳剂量。有些对某些 NSAIDs 药物不敏感的患者可对另一种药物敏感。因此，必须在最大剂量下尝试多种药物。
　　按照法国指南，如果患者本身没有 NSAIDs 禁忌症，而连续应用 3 种药物以上，在可耐受剂量下连用 3 个月无效，则说明 NSAIDs 治疗失败。而据英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）指南，若患者应用 2 种药物以上，在最大剂量下连用 4 周无效，则表明该患者存在 NSAIDs 抵抗。
　　最新版国际强直性脊柱炎学术会议（ASAS）指南也沿用了上述标准，而此前的指南则要求患者连续服药 3 个月无效。对 NSAIDs 治疗无效而处于疾病活跃期（BASDAI ≥ 4）的患者，应当立即开始为期 4 周的 TNF 阻滞剂治疗，随后根据专家意见决定是否需要进一步的生物制剂治疗。
　　2、 NSAIDs 的副作用
　　此前，学界对 NSAIDs 治疗 AS 的研究为期较短，且研究群体较小。直至选择性 COX-2 抑制剂面世后，学界为比较其与传统非选择性药物的疗效做了大量的长期研究。结果发现，NSAIDs 治疗 AS 的副作用与治疗其它风湿性疾病类似，无论是长效或是短效制剂，其用药安全性无太大差异。
　　（1）心血管系统副作用
　　罗非昔布是首个报道存在心血管系统副作用的 NSAIDs 药物。后续研究陆续发现其它的 COX-2 抑制剂及传统的非选择性 NSAIDs 都有类似的副作用，说明心血管副作用在 NSAIDs 中普遍存在。
　　心血管系统副作用的强弱，主要受患者年龄、心血管病史、NSAIDs 剂量等方面影响。年轻患者因为很少存在心血管系统基础疾病，因此，他们在接受 NSAIDs 治疗时极少发生严重的心血管系统副作用。
　　另外，不管是连续服用 NSAIDs 或是仅在有症状时服用，其心血管系统副作用的发生率无明显差异。虽然 NSAIDs 有抗血栓作用，但是其能引起或加重高血压，这可能会加重心血管系统风险。
　　除萘普生外，其余非选择性 NSAIDs 所致的心血管系统风险与选择性 COX-2 抑制剂类似（罗非昔布除外）。据报道，萘普生是唯一一种不存在心血管副作用的 NSAIDs 药物。其原因是，较高剂量（550 mg，每日两次）的萘普生能抑制血小板血栓形成，减少血小板聚集。NSAIDs 中，双氯芬酸的心血管系统风险最高，其次为布洛芬。
　　（2）胃肠道副作用
　　NSAIDs 所致的胃肠道副作用广为人知，其主要原因是 NSAIDs 抑制了胃黏膜前列腺素合成。研究表明，长期服用 NSAIDs 的患者，其发生胃肠道副作用的风险与日俱增。但是，短期服用 NSAIDs 亦不能避免产生胃肠道副作用风险。两者相较，长期持续服用 NSAIDs 的患者，其发生胃肠道副作用风险较高。
　　服用 NSAIDs 的患者发生溃疡、出血及穿孔等严重胃肠道症状的风险是常人的 5.4 倍，且发生并发症的风险与剂量相关。虽然，选择性 COX-2 抑制剂导致严重胃肠道并发症的风险要低于非选择性 NSAIDs。但是两类药物导致消化不良及轻度胃肠道反应的几率相当，这是多数患者感到不适的主要原因。
　　假如联合运用传统非选择性 NSAIDs 及质子泵抑制剂、米索前列醇或双倍剂量的 H2 受体抑制剂，其对胃肠道的影响与选择性 COX-2 抑制剂类似。此前的研究已发现多项可能导致服用 NSAIDs 时发生严重胃肠道副作用的风险因素，其中包括，年龄 60 岁以上、溃疡及其并发症病史、同时服用类固醇激素或抗凝剂、大剂量阿司匹林顿服（325 mg/g）、饮酒、吸烟、大剂量或同时使用 2 种 NSAIDs 药物，以及潜在幽门螺杆菌感染等等。
　　传统观点认为，NSAIDs 所致的溃疡多发生于十二指肠后段；新近研究指，NSAIDs 可能导致结肠溃疡及其并发症的发生。目前已有人猜想，服用 NSAIDs 可能导致炎症性肠病（IBD）的发生。但是，研究发现使用选择性 COX-2 抑制剂不会增加患上 IBD 的风险。前瞻性对照实验结果表明，没有证据证明服用非选择性 NSAIDs 会增加患 IBD 的风险。
　　3、 用药建议
　　（1）NSAIDs 可改善脊柱疼痛、晨僵以及脊柱功能，还能够改善关节及肌肉起止点疼痛。因此，应将 NSAIDs 作为治疗强直性脊柱炎的一线用药。治疗需从最大剂量开始，根据患者反应及耐受程度再作调整。无症状的患者不需要使用 NSAIDs。
　　（2）选择性与非选择性 NSAIDs 的疗效没有差别，选择药物时主要考虑副作用风险、价格、给药间隔（给药次数越小，发生并发症的机会越大）、个体对药物的反应以及药物的相互作用。
　　（3）夜间疼痛及晨僵的患者可在夜间服用长效制剂。
　　（4）应该避免同时服用多种 NSAIDs 药物，因为这样并不能进一步减轻症状，反倒会加重药物的胃肠道副作用。
　　（5）心血管系统存在高危因素的患者推荐使用萘普生。
　　（6）AS 合并 IBD 患者可在 IBD 非活动期服用 NSAIDs。
　　改变病情的抗风湿药（DMARDs）
　　1、药物总论
　　所谓「改变病情的抗风湿药（DMARDs）」是指在治疗风湿病时用于抑制滑膜炎症及预防器质性损害的一类药物。但是，目前均未发现任何一种 DMARDs 对强直性脊柱炎起到「改变病情」的作用。
　　目前对柳氮磺吡啶（SSZ）治疗 AS 的效果开展的研究较多，已有两项荟萃分析说明 SSZ 对 AS 有治疗作用。第一项荟萃分析发现，与安慰剂组相比，SSZ 能减轻疼痛、缩短晨僵时间以及降低血沉。另一项荟萃分析表明，对于疾病早期的患者，如果其血沉较高（说明疾病处于活动期）而且病变累及周围关节，此时使用 SSZ 治疗，效果较好。
　　一项随机对照试验结果表明，使用 SSZ 治疗的 AS 患者发生急性前葡萄膜炎的程度较轻，频率较小。研究未发现 SSZ 对指（趾）炎或止点炎有效。
　　学者们对甲氨蝶呤（MTX）治疗 AS 的效果进行了研究。在一项针对 17 名患者、为期 3 年的开放研究中，发现低剂量 MTX 能缓解夜间疼痛、改善全身状况、降低血沉及 C 反应蛋白水平。此外，患者的 Schober 评分及体前屈距离也有所增加，同时 NSAIDs 的用量也有所减少。另一方面，影像学检查发现患者在研究进行期间，脊柱及骶髂关节病变未加重。
　　然而，在另一项开放研究中，研究人员每周给患者皮下注射 MTX 12.5 mg，持续一年，结果并未发现患者的轴性症状（如脊柱疼痛、晨僵及脊柱活动等）有改善。但是并未发生前葡萄膜炎，且发生周围关节炎症的患者人数大为减少。
　　近期的一项开放研究中，20 名活跃期 AS 患者每周皮下注射 20 mg MTX，连续 16 周，发现他们在 16 周时的平均 BASDAI 评分与治疗前没有变化，而其余临床指标及 CRP 水平亦无改善，只发现患者关节肿胀程度略微减轻，但不显著。
　　类似的，在一项随机对照试验中，研究人员将 MTX 与萘普生及其它药物进行比较后发现，使用 MTX 的患者与使用安慰剂的患者在多个方面的结果均无差异，其中就包括了周围关节病变的情况，在 ASAS/EULAR 所给出的指南中也表示，没有证据表明 MTX 对 AS 有效。
　　综合各项权威研究结果，法国用药指南指出，药物治疗 AS 时（生物治疗除外）不推荐使用 SSZ、MTX 及 LEF 治疗存在中轴症状的患者，但是可以使用 SSZ 治疗周围关节炎症。ASAS/EULAR 的指南中同样也表示，没有证据表明 DMARDs（包括 SSZ 和 MTX）能减轻中轴症状，但是可以试着使用 SSZ 来治疗周围关节炎症。
　　2、  用药建议
　　（1）虽然缺乏证据证明 SSZ 能缓解 AS 所致的中轴症状，但是某些医生仍然依照自己的临床经验给仅有中轴症状的患者使用 SSZ。
　　（2）SSZ（每天 2-3 g）可用于存在周围关节炎症的患者。但是此药对指（趾）炎及起止点炎无效。
　　（3）没有足够证据证明 MTX 或 LEF 能缓解 AS 所致的中轴或周围症状。
　　（4）对于患有急性前葡萄膜炎的患者，应考虑使用 SSZ 治疗。
　　皮质激素
　　1、 药物总论
　　对于使用糖皮质激素治疗 AS 的数据很少，虽然缺少对小剂量治疗 AS 疗效的对照试验结果，但有专家认为全身应用小剂量或中等剂量给予糖皮质激素不能改善 AS 的症状。
　　但是最近一项小规模随机对照试验中，活动期患者两周内口服大剂量泼尼松后，产生了积极的效果。在该试验中，对 NSAIDs 不敏感的患者分别分组。他们在两周内每天分别口服了 20 mg、50 mg 的泼尼松或安慰剂，结果发现每日服用 50 mg 泼尼松的患者与服用安慰剂的患者相比，症状有所改善，而每日服用 20 mg 泼尼松的患者则与安慰剂组无异。
　　除此以外，也有学者给受试者静脉注射糖皮质激素，发现患者治疗后症状有所改善。然而法国指南并不推荐给 AS 患者全身使用糖皮质激素，某些特殊情况（如妊娠）下除外。
　　ASAS/EULAR 指南同样反对给存在中轴症状的 AS 患者全身应用糖皮质激素。尽管缺乏相关对照试验数据，但是仍可推荐给存在周围关节炎症及起止点炎的患者局部注射糖皮质激素。有开放研究评估了在骶髂关节注射糖皮质激素的疗效，结果发现患者骶髂关节疼痛明显改善，在影像学设备引导下注射比盲目注射效果更佳。
　　2、 用药建议
　　（1）应该避免给 AS 患者全身应用糖皮质激素，特殊状况下（如妊娠等）无法使用其他治疗手段者除外。
　　（2）对于严重骶髂关节疼痛，用最大剂量 NSAIDs 治疗仍无效的患者，可考虑在影像引导下在骶髂关节注射糖皮质激素。
　　（3）有顽固性起止点炎、周围关节炎症或髋关节炎患者在关节内或者局部注射糖皮质激素后，症状可能有所改善。
　　TNF 抑制剂
　　1、 药物总论
　　自从研究发现 TNF-α与 AS 的发病有关后，TNF 抑制剂用于治疗 AS 已取得显著疗效，而且是药物治疗 AS 的一项革命性进步。目前获准用于治疗 AS 的 TNF 抑制剂有英夫利昔单抗（INF）、依那西普（ETA）、阿达木单抗（ADA）以及格里木单抗（GOL）。
　　（1）英夫利昔单抗（INF）
　　INF 是一种对 TNF-α的人 - 鼠体细胞单克隆抗体，也是首个接受随机对照试验测试的治疗 AS 的生物制剂。试验结果表明，INF 能有效减轻患者的中轴及包括起止点炎在内的周围关节症状。此外，本药还能有效提高患者的生活质量，改善脊柱活动度以及降低 C 反应蛋白水平。
　　INF 起效迅速，治疗 2 周后疗效最明显。据长期随访结果，INF 的临床疗效可持续 8 年，而且很安全。另据报道，间断服用 INF 的患者，90％ 会在 36 周内复发，但是其后重新规律服用 INF 后仍能安全有效地控制症状。
　　（2）依那西普（ETA）
　　ETA 是一种二聚体人融合蛋白，系将 2 个人类 p75 TNF 受体通过 IgG1 的 Fc 段相连，能高效地与 TNF 受体及结合淋巴毒素 -α结合。ETA 对中轴及周围症状均有效，能显著缓解疼痛、减缓疾病进展、改善脊柱功能及活动度、降低 CRP 水平，还能有效治疗 AS 所致的关节炎及起止点炎及改善肺功能，其改善周围关节炎症的效果优于 SSZ。
　　对活动期 AS 患者，ETA 的临床疗效能安全地持续 7 年。在此前的试验中，ETA 的用量为每周 2 次，共 25 mg。但目前临床上常用的剂量为每周 50 mg。随机对照试验表明，大剂量（每周 100 mg 用药）仍旧安全但不能显著增加其疗效。患者停药后多会复发，但重新服药后疗效不会减弱。
　　（3）阿达木单抗（ADA）
　　ADA 是一种完全的人类 TNF-α抗体。推荐用药剂量为隔周皮下注射，每次 40 mg。随机对照试验表明，ADA 能显著缓解 AS 所致的中轴症状、改善脊柱活动度及功能，还能缓解周围关节炎症、起止点炎及急性前葡萄膜炎，降低反应蛋白水平、提高患者生活质量。
　　ADA 的疗效能安全地持续 5 年。若患者对常规用药剂量不敏感，可每周注射 ADA 40 mg。ADA 对患有基础疾病的患者疗效依然良好。
　　多项研究已经证明 INF 和 ADA 都能治疗中重度克罗恩病。此外，在其他传统药物治疗无效的情况下，INF 和 ADA 仍能缓解中重度急性溃疡性肠病患者的症状。对 AS 合并 IBD 的患者，INF 能显著降低 IBD 的发作次数，其疗效优于安慰剂、ETA 或 ADA。此类患者若服用 ETA，其 IBD 发作频率与使用安慰剂无异。
　　临床上，AAU 多单独用来治疗 AS。为研究 AAU 的疗效，学界进行了多项研究，一项荟萃分析指 INF 和 ETA 更能有效预防急性前葡萄膜炎的发作；另一项荟萃分析表明，ETA 比 STZ 更能预防急性前葡萄膜炎。在一项开放研究中，ADA 能减少急性期 AS 患者葡萄膜炎的发生率。另据相关研究，单抗类 TNF 抑制剂预防葡萄膜炎的效果最好。
　　（4）其他应用
　　除了能改善 AS 的临床症状外，TNF 抑制剂还能减轻脊柱炎症。
　　在一项双盲对照试验中，研究人员测试了 INF、ETA、ADA 和 GOL 四种 INF 抑制剂。结果发现，在 12 周时经 MRI 检查，患者脊柱炎症减轻了约 50％，而且治疗效果能维持至第 104 个星期。但是影像学检查发现，为期 2 年使用 ETA、INF 和 ADA 的治疗并不能减缓 AS 的进展。检索数据库后发现，TNF 虽然能减轻 AS 的脊柱炎症，但是并不能预防 AS 所致的器质性损伤。
　　因为 TNF-α抑制剂的价格较高，应在 6～12 周时评估 TNF-α抑制剂的效果，当发现无效时不应继续使用。据法国风湿病学会标准，当患者 BASDAI（10 分制）提高两分以上时，则认为 TNF 抑制剂治疗无效。若按照 ASAS 标准，则要求 BASDAI 的绝对值变动超过 20（100 分制）。
　　如果患者中途停用一种 TNF-α抑制剂导致副作用，则可选用另一种 TNF-α抑制剂治疗。有研究表明，更换了另一种 TNF 抑制剂患者的疗效更好，因此，在治疗 AS 时，可以允许更换 TNF 药物。此外，至今未见有不能耐受 TNF-α抑制剂的患者。
　　2、用药建议
　　（1）TNF 抑制剂能有效缓解中轴症状、周围关节炎症以及起止点炎。
　　（2）相较于传统的药物，处于活跃期的患者（BASDAI 评分 ≥ 4）更推荐使用 TNF 抑制剂。
　　（3）存在中轴症状的患者若没用 NSAIDs 禁忌证，应先联用两种 NSAIDs 治疗，按最大可耐受剂量连续服用 4 周。
　　（4）存在周围关节炎症的 AS 患者，可试着使用 SSZ 治疗。
　　（5）目前的研究不建议同时在使用 INF 或其他 TNF 抑制剂的同时加用 MTX。
　　（6）各种 TNF 抑制剂的疗效基本无异。但是选择药物时应根据药物的安全性及患者的个人情况而定，有肠道疾病的患者首选单抗。
　　（7）连续使用一种 TNF 抑制剂 12 周无效后，可试用另一种 TNF 抑制剂。
　　（8）据 MRI 结果，TNF 抑制剂能减轻脊柱炎症，但不能预防（至少 2 年以后的）器质性损害。