肿瘤坏死因子（TNF）与肿瘤免疫治疗

　　肿瘤是困扰人类健康的重大疾病，肿瘤的免疫治疗已经成为继外科手术、放疗、化疗之后第四类已被证明具有显著临床治疗效果及优势的抗肿瘤疗法。
　　由于肿瘤的生物学特征的高度复杂性、多样性和可变性，认识肿瘤发生发展机制和寻找治疗肿瘤方法成为科学家面临的巨大挑战。
　　从19世纪90年代Coley设计的以细菌产物为基础的首例肿瘤疫苗，到上世纪70-80年代对抗体治疗及细胞因子治疗手段的探索，再到几年前相继批准的针对一些特定癌症的肿瘤疫苗、细胞免疫等免疫治疗方法，肿瘤的免疫治疗经历了百余年的发展与进步。
　　肿瘤坏死因子（TNF）作为肿瘤免疫治疗中最早也最具代表性的药物，于1975年首次被发现。TNF主要由活化的巨噬细胞、NK细胞及T淋巴细胞产生。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。虽然TNF-α与TNF-β仅有约30％的同源性，但它们却拥有共同的受体。TNFα的生物学活性占TNF总活性的70 ％～95
　　％，因此目前常说的TNF多指TNF-α。TNF杀伤肿瘤组织细胞主要与以下机理有关：1.直接杀伤或抑制作用。2. 通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。3. TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。4.提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。5.
　　促进细胞增殖和分化：TNF促进T细胞MHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子差生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。
　　大量基础研究证明肿瘤坏死因子可以提升化疗药在肿瘤内的浓度4-6倍；联合阿霉素提高多药耐药细胞的细胞毒效应；联合顺铂、紫杉醇、吉西他滨具有协同作用。在1995年第35届ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上专家们达成共识：（1）TNF对肿瘤治疗具有明显的疗效。（2）TNF是具有潜力的抗肿瘤药物，今后对TNF的研究和治疗应给予更多支持。同时，欧洲药物评审委员会（EMEA）亦登记和接纳了TNF作为抗肿瘤药物。另外，美国的FDA批准了美国国立肿瘤研究院（NCI）牵头的TNF治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床研究方案。特别是在20世纪末期，欧洲多项临床研究将肿瘤坏死因子应用于软组织肉瘤和恶性黑色素瘤的隔离肢端灌流获得轰动性的成果，有效率高达70％-90％，如此满意的效果在肿瘤生物治疗史上是罕见的。
　　德国进行的临床研究中还探索了肿瘤坏死因子单药用于晚期难治复发性恶性胸腹水的治疗，结果肿瘤坏死因子在治疗癌性胸水的有效率高达87％，对于复发难治性胸腹水仍有高达86％的有效率，不良反应轻微，是目前恶性胸腹水治疗的最有效的药物。国内也在同步进行着对肿瘤坏死因子的探索，大量临床研究证实肿瘤坏死因子在治疗恶性胸腹水上有着独特的优势，与国外的报道情况一致。
　　在实体瘤方面，肿瘤坏死因子联合化疗能显著提升晚期NSCLC和NHL的化疗疗效。 随着研究的逐步深入，肿瘤坏死因子的临床应用也将更加具有前景。
　　特别是近年来，随着人们对肿瘤与宿主的关系，特别是机体抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫逃逸机制的认识不断深入，我们相信将以免疫细胞、分子、基因为基础的联合干预手段应用于肿瘤治疗将成为基础、临床科学家关注的重大热点，会在临床应用中让更多的癌症患者受益。