肾脏肿瘤的病因至今未明，多数学者认为，肾细胞癌起源于近曲小管，在用烟管直接吸入烟草或雪茄的人群，肾癌的发病率明显增加。一项研究表明，吸烟者肾癌的发病率较不吸烟者高1.7 倍，吸烟量和危险性之间有直接和显着的关系，轻度吸烟发病的相对危险性为1.1，中度为1.9，重度为2.3。肾癌与工业致癌物、放射性物质、镉等的关系尚不明确。
近年认为芳香胺、芳香族碳氢化合物、黄曲霉毒素、亚硝基化合物、烷基化合物、联胺、铅、镉等及某些药物如抗癌药、非那西汀、安非他明、利尿剂和溴酸等咖啡、食物的添加剂有致癌作用。国外有学者发现吸烟与肾癌密切相关，吸烟的程度，烟龄的长短都与肾癌的发生率呈正相关，吸烟者即使戒掉吸烟也比从不吸烟者患肾癌的危险性高2 倍。烟草中的二甲基亚硝基胺诱发肾癌已经动物实验证实，Vecchia 认为吸烟加上酗酒，职业接触等危险因素可进一步增加发生肾癌的危险性。吸烟者尿中有β-萘胺和乙氨基-7 萘酚，这些物质已证实可致膀胱癌，同样可能导致肾癌。吕克疱疹病毒(Luck’e.HerpesVires)、鼠乳肿瘤病毒可致动物肾肿瘤，对人肾的致癌作用尚未证实。肾癌多发生于男性，特别是男性激素衰落的高龄男性易患此病，表明性激素与肾癌的发生有关，确切机理还不清楚。超体重女性肾细胞癌的发生率高，而超体重男性则不然。何种营养物质促使肾癌的发生目前尚不能得知。某些遗传性疾病如结节性硬化症、多发性神经纤维瘤等可合并肾细胞癌。肾结石由于长期局部炎症刺激可合并肾盂癌。长期血液透析病人由于体内蓄积聚胺等血透不能清除的致囊肿和致癌变物质，诱发获得性肾囊性病和癌变。
总之，在肾细胞癌的发生中，可能与许多化学的和生物的因素有关。吸烟及(或)肥胖、其他因素包括磷酸铝，二甲基亚硝胺、长期的雌激素摄入、黄曲霉素B1和链脲佐菌素以及某些特殊疾病如Von～Hippel-Lindau 病，均可引起肾细胞癌。一些慢性肾衰或因透析治疗发生获得性肾囊肿的患者也可发生肾细胞癌。约30%至50%长期透析患者可发生获得性肾囊肿，其中6%可发生伴有获得性囊性疾病的肾癌。
