在透析患者中应用抗生素的原则是什么？

　　1、透析患者的肾功能状态
　　主要有以下几种情况：① 多数患者无尿；②部分患者少尿；③ 部分患者有尿，但尿色浅、尿比重低，有形成分少；④ 肾小球滤过率(GFR)几乎为北京医院肾内科吴华零，肾脏对药物的排泄几乎为零。主要经肾脏排泄的药物半衰期显著延长，如按正常剂量用药，药物在体内蓄积的浓度越来越高，发生药物的毒副反应几率增加，可见到正常人见不到的毒副反应；⑤ 血液透析可清除部分小分子、未与血浆蛋白、组织蛋白结合的药物。
　　2、影响药物可透析性的因素
　　2.1 药物的转运方式
　　在血液净化治疗中，药物通过半透膜的弥散、对流和吸附作用，将药物从血液中移出。
　　2.2 药物分子质量的影响
　　药物分子质量大小决定能否从透析膜清除。小于992 IU 的药物分子可以通过弥散方式清除。凡药物分子大小可通过半透膜膜孔，可通过对流作用将其移出，具有吸附功能的半透膜可以通过吸附作
　　用将药物移出。活性碳或树脂也可吸附脂溶性、或与蛋白质结合的药物。
　　2.3 药物与蛋白结合特性
　　药物在体内大部分与蛋白质或组织结合，而游离于血液中的药物才可以被透析清除。如与蛋白质结合率高的药物或与组织蛋白结合的药物不能被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。当发生腹膜炎时，腹膜通透性增高，某些蛋白质可通过腹膜，与蛋白质结合的药物有可能一同被清除。
　　2.4 药物的分布容积（Vd）
　　指药物向体内组织分布的广泛程度。Vd 大的药物，组织分布程度大，被血液透析清除的量小，反之Vd 少的药物可被移出的量较大。影响分布容积的因素：水溶性与脂溶性程度，与组织或蛋白结合程度。Vd ＜ 1L/kg 的药物容易被透析清除，Vd ＞ 2L/kg 则极少被透析清除。
　　2.5 药物的给药时间
　　对于与蛋白质结合率高的药物，透析前、后给药，血药浓度影响不大；而分子质量小、蛋白结合率低的的药物，只有在透析后给药，才不易被透析清除。
　　3、透析方式对药物排泄的影响
　　3.1 血液透析
　　常规血液透析只能移出较小分子、水溶性、不与蛋白质结合的药物。高流量透析、高通量透析器透析可增加药物的移出。影响药物清除、与透析相关的因素：透析器膜孔大小、膜面积、膜结构、膜表面的电荷、膜超滤系数；血流速与透析液流速、血液透析时间、间断透析或连续透析。
　　3.2 腹膜透析
　　药物依靠浓度梯度差的弥散作用，经腹膜毛细血管内移至腹腔内。药物清除率与腹膜透析液交换量、超滤量、腹膜面积、腹膜血管病变等因素相关。腹膜透析对药物的清除低于血液透析，主要因腹膜透析液流速缓慢(7ml/min）。带电荷的药物分子较不带电荷的药物分子弥散速度慢，合并低血压者、肠系膜血管病变、大网膜血管硬化、血流减少，可使药物清除减少。高容量腹膜透析或高渗腹膜透析液、提高腹膜透析液温度、腹膜炎时，都可增加药物的清除。
　　3.3 血液灌流
　　可移出脂溶性、与蛋白质结合的药物与毒物。
　　3.4 连续性血液净化
　　因使用高通量血液滤过器、长时间连续治疗、大剂量置换液，使持续肾脏替代治疗(CRRT)较常规血液透析(HD)对血浆水分及未结合的溶质有更强的清除作用。可以清除分子质量4960 Iu 的药物。连续性与间断性RRT 因治疗时间不同、应用透析器不同，对药物的清除（药物分子大小、清除量)不同。
　　3.5 血浆置换
　　可以移出与血浆蛋白结合的药物，但与组织结合的药物不易被移出。AN69膜对造影剂的清除较纤维素膜增加1.5～3.0 倍万古霉素分子质量1 474 Iu，不经纤维素膜清除，半衰期约3～7d。
　　4、不同抗生素的作用机制及应用方法
　　4.1 β内酰胺类抗生素
　　4.1.1 青霉素类
　　通过干扰细菌细胞壁的合成，产生抗菌作用，是细菌繁殖期杀菌剂。种类：①口服青霉素：阿莫西林、青霉素V 钾、(阿莫西林+克拉维酸钾)等；②半合成、不耐酶、广谱青霉素：氨苄西林、羟氨苄西林、哌拉西林等；③耐青霉素酶青霉素：主要用于金黄色葡萄球菌，苯唑西林，邻氯西林、、双氯西林等；④抗假单胞菌青霉素：[替卡西林+克拉维酸钾(特美汀)]，[哌拉西林+ 他唑巴坦( 特治星）] 。药代动力学：口服、肌肉、静脉给药后，吸收快，0.5～1.5h达峰值，与血浆蛋白结合率约20％～40％ 左右，组织分布广泛；半衰期短，约1h，60％～70％～40％。不良反应，过敏反应；胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、伪膜性肠炎等；暂时性肝功能异常，胆汁淤积性黄疸；中枢神经系统症状，如头痛、焦虑、烦躁不安、重者出现惊厥、抽搐、精神失常等。透析患者常见腹泻、恶心，精神异常等。用法：肾功能不全，Ccr ＜ 40mg/min 时, 应减少每次剂量，并延长给药间隔，由6～8h延长至10～12h 1 次。透析患者应12～24h 给药1 次，并在每次透析后给药。
　　4.1.2 头孢菌素类
　　其耐酶性、抗菌谱、抗菌作用均优于青霉素。种类：一代：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑
　　啉、头孢拉定等。二代：头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、头孢西丁、头孢美唑等。三代：头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、头孢托伦匹酯等。四代：头孢吡肟。药代动力学：给药后，血药浓度达峰值约1～2h，分布容积大，蛋白结合率一代10％～20％，三代70％～90％，半衰期约1.5～2.0h，80％ 经肾脏排泄，余经胆汁排泄。血液透析、腹膜透析可降低血药浓度。不良反应：过敏反应，胃肠道症状，肝酶增高，嗜酸性粒细胞增多等。透析患者如按常规剂量用药，很易发生严重毒副作用，常见有神经系统症状，如精神异常、幻视、幻听、思维反常、答非所问、躁动不安或嗜睡、昏迷等症状，最常见于应用头孢他啶后，此外消化道症状亦较常见。用法：肾功能不全，Ccr ＜ 20ml/min, 每次用量减半，用药间隔延长。透析患者12～24h 给药1 次，并于每次透析后给药。
　　4.1.3 β内酰胺酶抑制剂
　　细菌通过产生β内酰胺酶，水解β内酰胺环，导致对β内酰胺类抗生素的耐药。可与β内酰胺酶结合、抑制其水解作用的物质，就称为β内酰胺酶抑制剂。目前有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3 种。常用的合成药物有：(阿莫西林+ 克拉维酸钾) ，[替卡西林+ 克拉维酸钾( 特美汀）]，[哌拉西林+ 他唑巴坦(特治星）]，[氨苄西林+舒巴坦(优力新、舒他西林）]，[头孢哌酮+舒巴坦(舒普深）]。
　　4.1.4 碳青霉烯类
　　亚胺培南(泰能）、美罗培南( 美平) 。特点：广谱、耐酶、杀菌剂。药代动力学：药物吸收后，分布广泛；蛋白结合率泰能20％，美平2％，半衰期1h，70％ 经肾脏排泄，血液透析可清除美平。不良反应：皮疹，消化道症状，中枢神经系统症状，如剂量过大，可出现头晕、抽搐、肌肉痉挛、嗜睡、精神异常、甚至癫痫发作；可进一步加重肾脏损害，尿量减少、肌酐、尿素氮升高。此外用药时间过长，导致菌群失调，继发真菌感染。用法：根据感染严重程度及肾功能情况选择用药剂量。肾功能不全，Ccr ＜ 50ml/min, 即应延长给药间隔，透析患者应在每次透析后给药，每日1次。
　　4.2 氨基糖甙类
　　广谱、杀菌剂，作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜完整性，主要用于革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌及甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染。药代动力学特点：蛋白结合率低，主要分布在细胞外；达峰值快0.5～1.0h，半衰期2.0～3.0h，经肾小球滤过，尿中排出40％～90％，具有肾毒性及耳毒性。用药方法：肌肉或静脉注射，肾功能正常者可以每日用药1 次，疗效不受影响，且可减少耳肾毒性。肾功能不全患者，该药半衰期显著延长，应减少给药次数，延长给药间隔。血液透析可以清除该药，应在每次透析后给药。腹膜透析清除该药不如血液透析，仅清除全身药量的15％～20％。经腹腔给药后，可很快吸收入血。如有条件，可根据血药浓度调整给药时间及剂量。目前应用的奈替米星、依替米星耳肾毒性明显减轻。
　　4.3 糖肽类
　　万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁( 他格适) 。适应证：用于革兰氏阳性球菌引起的严重感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS)，难辩梭菌，高耐药肠球菌(HLAR)，耐青霉素肺炎链球菌(PRP)，或多重耐药菌株(MDR)感染，可首选万古霉素。对于透析患者主要用于导管相关的革兰氏阳性球菌的感染。用法：应根据Ccr、血药浓度调整用药剂量及间隔时间。正常人剂量 ：30mg/(kg?d)，或每6h?500mg，12h 1g。肾功能不全患者应延长给药间隔时间。透析患者在透析后用药0.5g，约间隔48～72h用药1 次即可。所有患者均应根据血药浓度调整剂量：控制谷浓度 5～10g/ml,峰浓度 30～40g/ml。用药总疗程应短于2 周(7～14d)。
　　4.4 喹诺酮类
　　诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、莫西沙星(拜复乐)等。口服吸收完全，约1h 达血药浓度峰值；广泛分布于组织和体液；主要从肾小球滤过、肾小管排泌，给药后24h从尿液中排出给药量的75％～90％。半衰期约5～7h。如Ccr ＜ 30ml/min，应减少剂量。不良反应：胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻；中枢神经系统如头痛、焦虑、失眠等、视觉异常、感觉异常、幻觉、精神错乱；过敏反应；偶有横纹肌溶解症，跟腱炎或跟腱断裂。
　　4.5 大环内酯类
　　红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等。此类药物多数经肝脏、胆道、肠道代谢及排泄，在肾功能不全、轻中度肝功能异常的患者，不需调整剂量。
　　5、选择抗生素的原则，调整剂量需考虑的因素
　　5.1 根据痰培养、尿培养、血培养、导管培养、脓液培养、咽拭子培养、皮肤伤口培养的细菌种类、抗生素的敏感试验结果选择。
　　5.2 根据抗生素的肾脏毒性、肝脏毒性大小，药物在体内的排泄途径，抗生素经血液透析、腹膜透析可清除的程度，血药谷浓度、峰浓度调整剂量。
　　5.3 选用抗生素、调整剂量的4 种情况
　　5.3.1 可维持原剂量或略减少剂量（主要在肝脏代谢的药物）：大环内酯类、利福平、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、环丙沙星、异烟肼、乙胺丁醇等。
　　5.3.2 需减少中等剂量（肾毒性不大、主要经肾脏排泄）：青霉素、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢呋辛、头孢他啶、头孢吡肟、氧氟沙星、氨曲南、亚胺培南、美罗培南等。
　　5.3.3 避免应用，确需应用者必须减少剂量（有肾脏毒性或主要经肾脏排泄）：氨基甙类。
　　5.3.4 不宜应用四环素、呋喃坦啶、磺胺类等。