本病应与其他结缔组织病，细菌或病毒感染性疾病，组织细胞增生症X，恶性网状内皮细胞增多症，血小板减少症，溶血性贫血，各种类型的肾脏病，肝炎，心肌-心包炎，神经系统疾病相鉴别。尤须与类狼疮综合征、新生儿红斑狼疮综合征鉴别。
1、类狼疮综合征
其中最常见者为药物引起的系统性红斑狼疮。本综合征可见类似SLE的一些症状、体征，及实验室检查结果，有时难以区别。以下一些情况有助于鉴别：服用有关药物史，性别差异不明显，临床症状轻，内脏受累，肾脏病变，蝶形红斑、口腔溃疡、脱发，以及白细胞、血小板减少，低补体血症均少见，抗Sm抗体和抗n- DNA(FARR)抗体阴性。最主要的特点是停药后临床症状和实验室征象消失，再用药时复现。有时抗核抗体存在时间较长，一般预后良好。
2、新生儿红斑狼疮综合征
本病见于6个月以下婴儿。患儿母亲中多数患SLE或其他结缔组织病，血清中存在RO抗原(干燥综合征A抗原)及La抗原(干燥综合征B抗原)。患儿生后即有症状，主要表现为先天性传导阻滞、狼疮样皮炎、自身溶血性贫血，体内RO及La抗原阳性。此外，常伴先天性心脏病，各种缺损及心内膜弹力纤维增生症，白细胞及血小板减少。皮损的典型表现为鳞屑状和环形红斑，见于暴露部，即头顶、颈及眼睑处，似为盘状红斑。本病为自限性疾病，血液异常多在6周内好转，皮损可于6个月内消失。除伴心脏病患儿外，一般预后良好。有报道青春期可成为SLE者，原因尚不清楚。
3、皮肤型红斑狼疮的鉴别
发生于面部的ACLE和DLE需与脂溢性皮炎鉴别，后者除与前者一样有红斑性皮损外，还伴有毛孔粗大、皮肤呈油性，皮损还可发生于鼻尖，而LE性皮损一般不累及鼻尖;播散性DLE需与多中心网状组织细胞增生症鉴别，后者关节症状明显，且可导致畸形，皮损以丘疹、结节为主，组织病理示网状组织细胞肉芽肿;SCLE还需与寻常性银屑病鉴别;CCLE中的冻疮样狼疮还需与冻疮、多形红斑鉴别。
4、系统性红斑狼疮的鉴别
(1)临床症状的鉴别：
①关节炎：临床上常将SLE特有的指关节半脱位和挛缩(Jaccord综合征)与类风湿关节炎的手畸形混淆，两者在外观上较难区别，但后者的X线显示腕骨相互堆积，骨质脱钙，掌指关节和近端指间关节间隙消失;损害局限于小关节，全身症状轻或无;血清学检查也有助于鉴别。
②浆膜炎：SLE往往表现为多浆膜炎(心包、胸膜)，即使单纯性胸膜炎也以双侧为多;感染引起的浆膜炎多为单浆膜炎(心包炎或胸膜炎);肿瘤性胸膜炎与感染性胸膜炎都以单侧为多，可伴有疼痛，穿刺检查肿瘤性积液可呈血性，还可找见肿瘤细胞，感染性可从穿刺液中培养出致病菌;低蛋白血症引起的多浆膜腔积液都见于疾病后期，不难鉴别。
③急腹症：狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎可酷似腹膜炎，与外科急腹症较难区别，会误行剖腹探查术。对育龄期女性出现高热、皮疹或关节痛、外周血白细胞不升高或降低的急腹症患者都应排除是否为狼疮性腹膜炎或狼疮性肠系膜血管炎。
④全血细胞减少：组织细胞增生症中的“噬血细胞综合征”和“组织细胞吞噬性脂膜炎”都可有类似于SLE的突然起病、高热、血管炎样皮损、出血倾向和全血细胞减少，但这两种疾病都还有纤维蛋白原的严重降低，骨髓和皮肤病理、血清学检查可资鉴别。
(2)免疫学检查的鉴别：IFANA是诊断SLE的重要免疫学依据之一。但ANA并非仅出现在SLE等结缔组织病中，在老年人、感染性和肿瘤性疾病中也可出现ANA。如慢性活动性肝炎的患者除ANA阳性外还可出现关节痛、血细胞减少、皮疹与口腔溃疡、蛋白尿以及低蛋白血症引起的浆膜腔积液，完全符合 SLE的诊断要求，但ANA滴度很少会>1∶64;近来有报道细小病毒19感染会出现典型的SLE表现(高热、蝶形红斑、关节炎、蛋白尿、浆膜炎等多脏器损害和ANA等自身抗体高滴度阳性)，按SLE治疗后较快恢复。
