本病应与其他结缔组织疾病、细菌或病毒感染性疾病、组织细胞病X、恶性网状内皮病、血小板减少症、溶血性贫血、各种类型的肾脏疾病、肝炎、心肌-心包炎和神经系统疾病相区别。特别是必须与狼疮样综合征和新生儿红斑狼疮综合征相区别。
1.狼疮样综合征 其中最常见的是药物引起的系统性红斑狼疮。这种综合征可以看作是与系统性红斑狼疮相似，有一些症状、体征和实验室检查结果，有时难以区分。以下一些情况可能有助于鉴别：有服用有关药物的历史，性别差异不明显，临床症状轻微，内脏受累，肾脏病变，翼状红斑，口腔溃疡，脱发，白细胞减少，血小板减少，低补体血症罕见，抗Sm和抗n-DNA（FARR）抗体为阴性。最重要的特征是停药后临床症状和实验室体征消失，重新用药时又复发。有时抗核抗体存在的时间较长，预后一般较好。
2.新生儿红斑狼疮综合征 本病见于6个月以下的婴儿。大多数母亲患有系统性红斑狼疮或其他结缔组织病，血清中含有RO抗原（干燥综合征A抗原）和La抗原（干燥综合征B抗原）。患儿出生时即有症状，主要是先天性传导阻滞、狼疮样皮炎、自身溶血性贫血，体内RO和La抗原阳性。此外，常伴有先天性心脏病、各种缺陷和心内膜弹性不足、白细胞减少和血细胞减少。病变的典型表现是鳞状和环状红斑，见于暴露部位，即头、颈和眼睑，似乎是盘状红斑。本病具有自限性，血液异常往往在6周内改善，皮损可能在6个月内消失。预后一般较好，但患有心脏病的儿童除外。有报道说，有人在青春期就可以成为系统性红斑狼疮，其原因尚不清楚。
