痛风：最难治愈的关节疾病

　　痛风（gout）是嘌呤代谢障碍所致的一组异质性代谢性疾病，其临床特征是高尿酸血症及由此引起的反复发作的急性关节炎、慢性关节炎、关节畸形、痛风石、尿酸性尿路结石和间质性肾炎，严重者可引起急性肾衰竭。
　　临床上，一般仅在发生关节炎时才称为痛风，患者较多伴有肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、动脉硬化和冠心病等。痛风自然病程分为无症状高尿酸血症期、急性和间歇性关节炎期、慢性痛风性关节炎期。在痛风发作或肾结石发生前，无症状高尿酸血症可持续约20年。
　　痛风首次发作多见于40-60岁男性或60岁以上女性。多种药物可升高血尿酸水平并使痛风更易发作，尤其是利尿剂。多数痛风发作为单关节炎，尤其是病程早期。好发于第一趾趾关节（足痛风），多起病急剧且疼痛剧烈。该病常需与感染性关节炎、其他晶体性关节炎鉴别，尤其是假性痛风。受累关节X片、超声及CT、核磁为有用的辅助诊断手段。
　　痛风发病机制清楚，且治疗效果良好，但临床上难治性痛风逐年增加，被誉为“最难治的可治愈性关节疾病”。更加遗憾的是，我们的一项研究发现对于痛风这样一个易诊断、治疗效果佳的疾病，仅70.6％的患者有信心认为该病是可控制的。普遍认为，用药不当及患者依从性差是痛风控制不佳的主要两大因素。在加强患者教育的同时亦对临床医生提出了提高痛风诊治水平和规范化治疗的要求。
　　痛风规范化治疗。
　　患者的教育、适当调整生活方式和饮食习惯是痛风长期治疗的基础，而复杂的服药要求（需在不同时期服用不同种类药物）导致了患者依从性不佳。一个形象的比喻可以更好地向痛风患者解释不同阶段药物的不同作用。尿酸盐结晶就像火柴，当火柴点燃时便引起痛风发作。NSAIDs药物或秋水仙碱可以用于灭火，但火柴仍在，为避免再次点燃，预防性秋水仙碱的使用可弄湿火柴使其难以再燃，而别嘌呤醇等降尿酸治疗最终真正地把火柴从体内移走。
　　痛风急性发作期尽早控制：非甾类抗炎药、秋水仙碱和类固醇激素的单药或联合治疗。
　　关节炎急性发作期的治疗原则是尽早用药，缓解症状。另外，妥善处理诱发因素如急性感染、外科手术、精神过度紧张等。非甾类抗炎药、秋水仙碱和类固醇激素均可及早用于急性发作期的治疗，见效后逐渐减停。NSAIDs治疗强调足量、足疗程（直到急性痛风性关节炎完全缓解），伴有肝肾功能损害的患者适当减量。秋水仙碱负荷量为1.2mg或1.0mg，1小时后0.6mg或0.5mg，12小时后0.6mg或0.5mg，每天1-2次服用，直至痛风完全缓解。关于全身和局部使用糖皮质激素，指南建议首先评估受累关节数量，口服强的松0.5mg/kg*d，疗程为5-10天，直接停药；或0.5mg/kg*d使用2-5天，后逐渐减量，7-10天停药；也可以选择甲泼尼龙；少关节受累（1-2个）可直接关节腔注射。若初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善<20％，或者治疗24小时后疼痛改善<50％）可换用另外一种药物或采取联合治疗，常用方案包括NSAIDs+秋水仙碱、口服糖皮质激素+秋水仙碱、关节腔内糖皮质激素+秋水仙碱/NSAIDs/口服糖皮质激素。严重的急性痛风发作者推荐联合用药。仍无效者可考虑二线用药IL-1拮抗剂。局部应用冰袋可能有助于控制急性发作时疼痛。在某些病例中，也可加用镇痛药，包括麻醉药。
　　预防复发：为痛风控制保驾护航。
　　每天服用小剂量秋水仙碱用于预防急性发作，有效率高达85％。秋水仙碱0.6mg或0.5mg，每天服用1～2次，通常耐受性好，同时合并使用他汀类药物（HMG-CoA 还原酶抑制剂）或环孢素的患者，应警惕横纹肌溶解的发生。对于每天1片秋水仙碱不能耐受的患者，小剂量NSAIDs联合质子泵抑制剂或其他消化性溃疡抑制药也可作为一线选择。对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者，可考虑低剂量泼尼松（不超过10mg/d）。疗程指南建议至少6个月，对于体检没有痛风石的患者，在降尿酸达标后维持3个月，以前有痛风石的患者，在痛风石消失后尿酸达标6个月。应该指出，预防性使用秋水仙碱或某种NSAID可以阻断急性炎症反应，但不改变晶体在组织中的沉积，痛风石及软骨、骨破坏还将进展，应同时使用降尿酸药物。
　　痛风“根治”：降尿酸达标治疗。
　　任何明确诊断为痛风性关节炎同时具有以下临床情况的患者均需其实降尿酸治疗：1）临床或影像学检查发现有痛风石；2）急性痛风关节炎频繁发作（每年至少发作2次）；3）合并慢性肾脏病2期及其以上；4）有尿路结石。血尿酸水平降至360umol/L（6mg/dl）以下是治疗的最低目标，对于已有痛风石的痛风患者，为了更好地长期改善患者的临床症状和体征，应将血尿酸水平降至300umol/L（5mg/dl）以下。近几年指南认为若计划实施有效的抗炎管理，就可以在痛风急性发作时启动降尿酸治疗。
　　降尿酸药物包括抑制尿酸生成的药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂）、促进尿酸排泄的药物和促进尿酸分解的药物。黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）别嘌呤醇和非布索坦被推荐为一线用药。约20％使用别嘌呤醇的患者出现副作用，5％停药。常见的副作用包括胃肠道反应和皮疹。最严重的是别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS），其疾病谱不仅包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，而且包括伴有各种临床特征的全身性疾病，如嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、红疹和终末器官疾病。该情况最常见于肾功能不全及服用噻嗪类利尿剂的患者。严重AHS的最高风险见于治疗的前几个月，因此强调别嘌呤醇的起始剂量不应超过每天100mg，在CKD4期或更严重情况下，起始剂量甚至更低（每天50mg）。
　　治疗中逐渐增加剂量，2-5周达到合适的治疗量，每个患者的剂量根据个体原则确定。建议在高危人群（汉人、泰国人及CKD3期以上的韩国人）中使用别嘌呤醇前进行快速PCR筛查HLA-B5801基因。非布索坦是一种不同于别嘌呤醇的有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其作用更强，主要通过肝脏代谢，可通过肾脏和消化道排出，对轻中度肾功能不全者安全有效，为对别嘌醇不耐受或过敏患者的最佳选择。
　　如果患者对黄嘌呤氧化酶抑制剂有禁忌或不耐受，可采用促尿酸排泄药物苯溴马隆。有尿路结石史及尿酸生成增多者禁用促尿酸排泄药物。对于治疗后尿酸不达标者建议增加黄嘌呤氧化酶抑制剂的剂量，达到患者能耐受的最大剂量。若仍无效或不能耐受，可换为另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，或者联合促尿酸排泄药物。非诺贝特、氯沙坦作为有尿酸排泄作用的药物用于难治性痛风或相关合并症的治疗。严重痛风患者，口服降尿酸药物无反应或不能耐受，可使用聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（培格洛替酶）。
　　总之，目前我国痛风治疗现状有待进一步提高，加强患者教育改善依从性的同时，需加强临床医生对该病规范化诊治的掌握，尤其是基层医院及社区医生，将痛风这样一个“王者之病、病中之王”的疾病在早期有效控制。