这项研究虽然在黑色素瘤中进行，但是带有普遍意义。免疫治疗在黑色素瘤领域，近年来越来越令人关注的突破性进展。最早的突破是CTLA-4单抗Ipi，延长了晚期黑色素瘤的总生存；之后，研究者又在ipilimumab(Ipi)治疗失败或未接受过Ipi治疗(Ipi naive)的患者中，证实PD-1抗体效果显著。今年ASCO年会研究的突破点在于：(1)PD-1抗体进入晚期黑色素瘤一线治疗，比CTLA-4抗体疗效更优；(2)Ipi联合PD-1抗体NIVO，效果优于单药。
这项Ⅲ期临床研究得到了令人惊叹的结果。联合组有效率明显优于Ipi单药，达到57.6％，PFS11.5个月，总生存尚未达到。须知，在中国，黑色素瘤化疗有效率只有7％，PFS只有1.4个月。非常期待明年ASCO 年会上可能公布的总生存结果。
我同意讨论者的观点。根据现有证据，无论是Nivolumab(NIVO)还是Pembrolizumab(Pembro)，都应该被推为黑色素瘤的一线治疗，Ipi单药用于晚期黑色素瘤一线治疗可能已经退出了历史舞台。NIVO与Pembro的对比目前还没有最终的结论，两个都很有效。抗PD-1联合Ipi治疗取得更高反应率和更长的PFS，特别是对PD-L1阳性<5％的患者，联合组明显高于nivo，当然nivo也高于ipi。
基于这一结果，我个人感觉，未来可能对晚期黑色素瘤治疗分组，PD-L1高表达患者单用NIVO或Pembro就已经足够，另外从医疗花费层面而言，单药比联合用药节省近1/5的费用，且疗效相当；对于PD-L1低表达的患者，联合组疗效明显高于单药组，所以对于PD-L1低表达患者而言，联合用药还是有前景的。
本次年会的两项NIVO联合Ipi治疗黑色素瘤的研究毒副作用都比较严重，联合组明显高于单药组，3～4级毒副作用比例为55％，36.4％患者因治疗相关副作用停药。因此，未来需要关注在保证联合用药效果的同时减少副作用，使用免疫抑制剂或提高NIVO和Pembro的用量等;第二个方向是寻找敏感患者，目前PD-L1仍然不是最佳的生物标志物来预测PD-1抗体单药或联合治疗的疗效, 在这方面还需要大量基础研究，而基础研究正是需要我国研究者努力去做的工作。
同时，这项研究的一个重要意义在于，其结果可能会影响其他肿瘤的治疗。目前肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌的免疫治疗研究都已开展，抗CTLA-4、抗PD-1治疗先后用于黑色素瘤以外的患者的治疗，已经取得部分成果。
现场点评Georgetown大学Michael P. Atkins教授
NIVO和Pembro是两个新型的抗PD-1药物，在临床使用中应该如何选择?根据现有的临床研究，从用法、ORR、不良反应、生存数据等角度分析，两者没有明确的疗效或毒性的差别，因此决策在更大程度上取决于治疗计划、市场、花费、使用经验以及生物标志物预测等。
毒性方面，与单药比较，NIVO+Ipi联合用药毒性明显增加，但处于可控范围，没有治疗相关死亡，且不影响药物使用的疗效。疗效方面，可以得出以下结论：NIVO>Ipi，NIVO+Ipi>Ipi，NIVO+Ipi可能大于NIVO。
对于疗效的预测，PD-L1是一个比较“弱”的生物标志物。一方面，PD-L1测量比较复杂、效果并不理想，而且方法众多，之间不具可比性，另一方面PD-L1表达低、存在肿瘤异质性，而且易于被诱导表达。事实上，在此研究中，2/3的NIVO单药治疗有效的患者并未检查出PD-L1表达。因此，PD-L1作为生物标志物的用于临床，还需要更加标准化和精细化，目前为时尚早。
在没有恰当生物标志物的情况下，药物使用可能更多要基于临床经验，对于追求疗效同时能耐受毒性的患者，可以考虑使用NIVO+Ipi;而NIVO/Pembro单药则适于难于耐受毒性的患者。
此外，需要继续关注潜在的生物标志物，例如肿瘤侵犯边缘的CD8 T细胞和PD-L1表达，肿瘤中的T细胞克隆，突变负担等。
总之，免疫治疗已经成为晚期黑色素瘤的新治疗标准，本研究可以证明Nivo联合Ipi的疗效优于Ipi单药，但生物标志物尚不能用药患者筛选。一个新的免疫抑制剂联合用药标准已经建立，但仍有更多工作需要。
