肝硬化结节：肝硬化结节最有可能被诊断为肝细胞癌。由于大多数原发性肝癌发展为肝硬化，而严重肝硬化者会出现大量增生性结节，因此此类结节与早期肝癌较难鉴别，建议在超声或CT引导下进行穿刺活检，以准确诊断。
肝脏血管瘤。肝脏血管瘤和肝细胞癌很容易被混淆。事实上，肝血管瘤生长缓慢，一般无慢性肝病史，无乏力、食欲差、腹胀等临床表现，体征为肝掌、蜘蛛痣、黄疸、双下肢水肿等。
不均匀的脂肪肝：一些脂肪肝患者有不均匀的脂肪堆积，有时难以与肝癌区分。在临床上，脂肪肝不会有肝癌患者的全身表现，如腹胀、腹泻、肝脏右侧不适和消瘦等。
肉瘤病。一些女性患者由于口服避孕药、寄生虫感染或自身免疫功能紊乱，可能在肝脏出现孤立的光滑完整的结节，在影像学上很难与肝癌区分。建议采用超声或CT引导下的组织学检查。
肝脓肿：患者有乏力、低热、消瘦、肝区不适等临床表现。在发病早期与肝癌难以鉴别，需结合血常规、AFP、肝功能等生化指标综合判断。
如果要明确诊断，还应该注意以下危险因素：是否有慢性乙肝或丙肝病史；是否有食用或接触黄曲霉素的历史；是否有长期酗酒史；是否有肝癌家族史。此外，肝癌患者可能有轻度黄巩膜、肝掌、蜘蛛痣；中晚期可能有淋巴结肿大、双下肢轻度水肿，而良性病变患者没有这些表现。
