如何预防抗血小板药物引起的胃肠道损伤

　　血栓性疾病是严重危害人类健康的一类疾病，根据WHO的资料，目前以动脉粥样硬化血栓为主的血栓性疾病导致的死亡已是全球人中死亡的第一位原因（约22.3％）,远高于感染性疾病（19.1％）及肿瘤（12.5％）。在我国以血栓事件为主要病理基础的心脑血管疾病是人口死亡的首位原因，且无论心肌梗死还是缺血性卒中其发病率均处于上升期。血栓性疾病的防治已经成为社会公共卫生问题，也越来越引起广大临床医师的重视。
　　阿司匹林作为抗血小板治疗，防治心脑血管病的基石，应用越来越广泛，如何预防该药的不良反应?
　　抗血小板药物在心血管疾病（CVD）防治中占有重要地位，随着以阿司匹林及氯吡格雷为代表的抗血小板药物被广泛用于临床，该类药物相关的胃肠道损伤也愈加受到关注。阿司匹林与氯吡格雷导致胃肠道损伤的机制各异，且联用时会进一步加重损伤，因此合理对待及规范处理抗血小板药物导致的胃肠道不良反应是当务之急。
　　一、 如何避免胃肠道损伤？
　　危险评估、规范应用、定期监测至关重要
　　为了最大程度地减少抗血小板药物导致的胃肠道不良反应，应充分评估有明确用药指征或长期用药患者的胃肠道并发症危险，并规范给予抗血小板药物。
　　有消化道疾病病史（消化道溃疡或溃疡并发症史），年龄>65岁，大剂量阿司匹林，同时服用皮质类固醇，联合应用抗凝药或非类固醇类抗炎药，幽门螺杆菌（Hp）感染，以及合并其他严重疾病等均是抗血小板治疗并发胃肠道损伤的危险因素。有溃疡史或溃疡并发症史的患者应接受Hp检测，阳性者须根治Hp。对于有消化道出血史、消化性溃疡史，联合抗血小板治疗或合用抗凝药物的患者，应给予质子泵抑制剂（PPI）。如无上述因素，但年龄>65岁、使用激素、食欲不振或有腹部不适等症状者，建议使用有效的胃黏膜保护剂，必要时加用PPI。CVD低危者长期预防性应用抗血小板药物的获益与风险至今未明，而中高危者及冠心病患者用药获益远大于风险，因此这类患者应长期规律用药。此外，应尽量减少抗血小板药物的长期联合应用。
　　抗凝治疗会使胃肠道损伤加重，与阿司匹林联用后明显增加严重出血风险。因此，联合用药须有明确的适应证，并将药物剂量调至最小（阿司匹林≤100mg/d，氯吡格雷75 mg/d），将国际标准化比值（INR）控制在2.0-2.5。
　　在长期抗血小板治疗过程中，尤其在用药最初3个月内，临床医师和患者均应注意观察及监测患者胃肠道不适及出血等不良反应，注意有无黑便或不明原因的贫血，以早期发现出血并发症。建议服药者每1-3个月复查大便潜血试验，一旦发生出血，应立即接受血常规等检查，并积极治疗。
　　二、 出血时是否需停药？
　　应基于个体化风险评估结果来减药和停药
　　出现胃肠道并发症后是否停用抗血小板药物，应基于对患者胃肠道并发症及心血管疾病风险个体化评价的结果。仅有消化不良症状者，可不停用抗血小板药物，并服用抑酸剂及胃黏膜保护药物。患者有活动性出血时，常需停用阿司匹林，但部分患者（如ACS、近期行经皮冠脉介入者等）停药后的心血管事件风险会升高。当联用多种抗血小板及抗凝药物者发生严重出血时，应减少药物种类和剂量。当出血威胁生命时，可能需要停用所有抗栓药物。发生出血并发症的患者经充分治疗后，若停药3-7天内无出血复发，可重新开始抗血小板治疗。一项小规模研究发现，阿司匹林导致胃肠道出血的患者在胃镜下止血及服用PPI后，继续服药组的总死亡率显著降低，但出血风险稍升高，而停药组心血管事件明显增加。
　　美国心脏病学会（ACC）非ST段抬高心肌梗死诊疗指南建议，因胃肠道不良反应无法耐受阿司匹林的冠心病患者可服用氯吡格雷替代，主要证据源自氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较（CAPRIE）研究。该研究中氯吡格雷75mg组与阿司匹林325 mg组的胃肠道出血住院发生率无显著差异。然而临床上阿司匹林的长期推荐剂量为75-150 mg，并非325mg。病例对照研究显示，二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂与阿司匹林导致上消化道出血的危险相似。两项设计良好的前瞻性研究也发现，服用阿司匹林后出现溃疡的患者在溃疡愈合后，给予阿司匹林联合PPI与氯吡格雷替代相比，前者溃疡出血复发率显著降低。因此，对消化道溃疡或出血复发高危患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，应给予阿司匹林联合PPI。
　　三、 如何看待抗血小板药物与PPI的相互作用？
　　预防性PPI治疗尚待更多研究
　　PPI是防治阿司匹林相关胃肠道损伤的首选药物。H2受体拮抗剂的疗效劣于PPI但优于安慰剂，且药价适宜，可作为PPI不能应用时的备选药物。目前PPI的疗程尚不明确，由于服用阿司匹林的前3个月内胃肠道不良反应发生率最高，故此期间应联用PPI，此后可根据个体情况来处理。值得注意的是，联用PPI可能会影响氯吡格雷的抗血小板疗效。
　　数项回顾性研究提示，服用氯吡格雷的冠心病患者长期联用PPI治疗后，其冠心病事件有所增加。一项有关急性心肌梗死患者的病例对照研究表明，出院后接受氯吡格雷联合PPI治疗的患者与单用氯吡格雷者相比，90天再梗死相对危险升高27％。但不同种类的PPI与氯吡格雷的相互作用有差异，一项ADP诱导的血小板聚集力体外检测试验提示，奥美拉唑会影响氯吡格雷的抗血小板疗效，而泮托拉唑和埃索美拉唑无上述作用。因此，对于接受双重抗血小板治疗的冠心病患者，给予PPI预防性治疗的指征和疗程尚待更多研究。