原发性肝癌的门静脉化疗进展如何

　　以手术为主的综合治疗已成为原发性肝癌（肝癌）治疗的主要策略，其中肝动脉、门静脉双重化疗栓塞的肝血管介入治疗是肿瘤非手术疗法以及术后预防肿瘤复发、转移的主要手段之一，并取得了较好的疗效。而且，效果优于单纯肝动脉化疗栓塞（TACE）。
　　1、门静脉化疗的必要性
　　1.1 肝癌的血供
　　肝癌的血供90％~95％来自肝动脉，肿瘤中心以肝动脉供血为主，而肿瘤周边部分以及纤维包膜上、包膜外浸润的癌组织、子灶、门静脉癌栓等以门静脉供血为主，这些部位正是肿瘤生长最活跃的部分。研究表明38.5％小肝癌为双重供血，>3cm的肝癌有75.3％为双重供血。而且肝癌的血管并不与肝动脉直接沟通，而是与瘤体的末梢门静脉和肝窦相通，从肝动脉灌注的药物是经这些吻合支先到门静脉再进入肿瘤组织的。刘鹏程等将碘油混悬液经门静脉注入肝癌大鼠，显微镜下观察到在癌巢内、癌巢内小血管、肝窦及中央静脉均有碘油滴。这表明门静脉参与肝癌的血供，经门静脉注入碘化油混悬液可致肝癌细胞坏死。
　　1.2 TACE后肝癌的血供
　　肝动脉与门静脉之间存在广泛的吻合支，由于门静脉压力远低于肝动脉，血供不能深入到肿瘤中心。而行TACE后，肝动脉被栓塞，门静脉血可通过吻合支成为肿瘤的主要血供。这正是TACE后肿瘤难以完全坏死的原因。
　　1.3 肝癌复发、转移机理
　　即使行肝癌根治性切除，余肝内仍有可能残留目视及影像学检查不能发现的小癌灶。癌灶易早期侵犯门静脉分支并经门静脉转移。手术中对肿瘤的挤压也会导致肿瘤细胞进入门静脉或癌栓脱落而发生转移。另外，门静脉癌栓是影响肝癌预后的主要因素之一，也是有肝动脉和门静脉双重血供。所以门静脉化疗对预防肝癌复发及门静脉转移有重要临床价值。
　　2、门静脉化疗（PVC）的适应证
　　肝癌的血供特点决定了只有行肝动脉、门静脉联合化疗才能取得更好的疗效。故临床上门静脉化疗较少单独进行。
　　黎洪浩等认为肝癌切除术后有下列情况的应行TACE和PVC以预防复发：(1)癌灶>5cm，无包膜，多个癌灶及AFP>400ug/L；(2)AFP阳性的患者在术后2周AFP下降不明显或下降后又回升；(3)AFP阴性者术后出现AFP升高。
　　作者认为只要肝功能Child A、B级，又无其他重要脏器功能不全，影像检查发现有门静脉癌栓的不能手术者，门静脉化疗可能有更直接的效果。而术后行预防性化疗的指征应为：(1)肿瘤>5cm，无包膜或包膜不完整；(2)多发肿瘤；(3)有门静脉癌栓；(4)镜检癌周组织内有癌栓形成；(5)术后AFP不能降至正常或下降后又开始上升。
　　王轩等主张对具有TACE指征的中晚期肝癌患者均可考虑应用选择性门静脉化疗栓塞，但对合并有大量腹水、黄疸及出血倾向者不宜应用。
　　3、治疗方法
　　3.1 术中置入门静脉化疗泵
　　可选择胃网膜右静脉或结肠中静脉穿刺置管，并根据需要将化疗管头置于适当位置固定，化疗泵体则埋于皮下组织。如通过上述途径置管失败，还可用胆道探子将肝圆韧带内的脐静脉探通置管。也可通过肝创面的门静脉断端置管。术后穿刺皮下的泵体或直接经引出体外的化疗管给药，给药后再注入适量肝素液以防止导管内凝血堵塞。
　　3.2 B超引导下经皮门静脉穿刺注射或置管
　　在B超引导下穿刺肝内门静脉分支，抽出回血后注药或按颈静脉置管的方法留置化疗管，用以反复持续给药。
　　3.3 腹腔置管化疗
　　腹腔内的药物经大网膜吸收回流入门静脉可使门静脉内有较高的血药浓度，起到门静脉化疗的作用。术中于下腹部置入深静脉导管，经皮肤引至体外固定，并用肝素帽封管。也可将门静脉化疗泵的管头置于腹腔，泵体埋于皮下，通过穿刺泵体给药。对于有腹水的病例可行腹腔穿刺置管。化疗药物用500~1000ml（有腹水时酌情减量）生理盐水稀释后经化疗管快速滴入腹腔，配合改变体位使化疗药物能分布到整个腹腔。在灌注刺激性较大的药物时，如丝裂霉素，可先灌入利多卡因，以减轻腹痛症状。
　　3.4 TACE时经脾动脉化疗
　　行TACE的同时将导管置于脾动脉开口处，注入药物经脾静脉回流入门静脉起到化疗作用。脾动脉用药量为肝动脉的1/2，配合TACE同时治疗可明显提高门静脉癌栓的治疗效果和3年以内的生存率。
　　3.5 腹腔镜下门静脉置泵
　　腹腔镜置泵创伤较开腹手术小。李振亚等实施了18例肝癌的腹腔镜下肝动脉、门静脉置泵化疗栓塞，方法为将胃网膜右动脉和离断的肝圆韧带近肝端自穿刺孔拉出腹壁外置泵，均取得了较满意的疗效，未发生由于腹腔镜操作原因引起的并发症。
　　4、用药方案
　　常用化疗药物及用量为阿霉素类（表阿霉素、表柔吡星、吡柔比星）20~40mg，铂类（卡铂、铂尔定）100~200mg，5-Fu、FUDR500~1500mg，丝裂霉素10~20mg，羟基喜树碱10~20mg，健择600~1000mg。多以5-Fu为基础采用二联或三联用药，用药量根据肝功能情况及肿瘤大小酌情增减。常用的栓塞剂有超液化碘油、明胶海绵等。门静脉用药与肝动脉相同，剂量减半，或仅行灌注化疗，间隔时间取决于TACE后肝功能恢复情况。化疗时还可输注免疫活性细胞以达到杀死肿瘤细胞的目的。刘光中等报道经肝动脉、门静脉输注自体LAK细胞/IL-2及化疗药物治疗中晚期肝癌总有效率达85.7％。由于糖皮质激素具有改变微循环功能及对抗血管通透因子、保护亚细胞结构、增强溶酶体膜稳定性等重要功能，所以常被用于门静脉灌注以减轻化疗造成的肝脏损害，但其又有免疫抑制作用，可能不利于对肿瘤的控制，应慎用。
　　5、疗效
　　5.1 中晚期肝癌
　　对于不能手术切除的中晚期肝癌，只要肝功能良好，常采用TACE+PVC的治疗方法，并取得了较好的疗效。李凌等报道4例肝癌患者经TACE治疗后每天定时向门静脉内注入20~30mg卡铂，并连续5天持续不断将总量为4~5g的5-Fu滴入门静脉内进行持续化疗，所有病人的肿块均明显缩小,其中1例门静脉主干癌栓消失。研究发现经导管肝动脉和B超引导下经细针门静脉双重化疗栓塞治疗原发性肝癌疗效优于单纯TACE，209例患者中TACE+PVE组和TACE组总有效率分别为57.2％和37.5％，门静脉癌栓消失+缩小率分别为68.8％和22.2％，前者1、2、3年生存率分别为95.6％，59.6％和39.1％，而后者分别为65.1％，36.3％和20.5％，均有显著性差异(p<0.05)。谭旭艳等[15]报道局部治疗（微波、无水酒精注射）联合门静脉化疗20例中晚期肝癌，1年生存率100％，2年生存率90％。6例门静脉癌栓中有3例缩小，2例消失。TACE+PVE还能使大肝癌缩小，从而使部分病例获得二期手术的机会。
　　5.2 预防术后复发
　　黎洪浩等[6]报道原发性肝癌根治性切除术后联合TACE和PVC可明显降低术后复发率，提高术后生存率，其结果优于术后单纯TACE。TACE+ PVC术后2年复发率8.7％，显著低于单纯TACE组的20％。前者的2年生存率为91.3％，明显高于后者的80％，而术后未行化疗组仅为75％。樊嘉等比较不同化疗模式及不同给药途径对肝癌合并门静脉癌栓术后化疗的作用及疗效，门静脉灌注（PVI）组和PVI+肝动脉灌注（HAI）组平均生存时间分别为14个月和17个月，均明显高于术后未化疗组的7个月，而推注化疗组和持续灌注化疗组的平均生存时间分别为13个月和19个月，有显著差异，提示PVI或PVI+HAI可明显延长肝癌术后生存时间，而持续灌注化疗疗效明显优于推注化疗。陈伟等将肝癌病人分成3组，A组应用B超引导下肝段染色指导肝切除术结合术中肝段门静脉阻断灌注化疗，B组行一般肝切除，C组一般肝切除后行TACE。结果A组术后平均无瘤生存期为21个月，B组为11个月，C组为19个月，2年内肝内复发率分别为19％，62％和24％。此法术中由于阻断了肝癌所在肝段的门静脉，可有效降低因手术中对肝癌组织挤压所造成的肝癌经门静脉播散的可能，同时通过对肿瘤所在肝段的染色可将该肝段完整切除，从而将该肝段内可能存在的亚临床癌灶一起切除。术中行门静脉化疗的同时注入栓塞剂，然后行肝癌切除，对防止肝癌术后肝内转移也有积极的意义。
　　6、主要并发症
　　6.1 上消化道出血
　　肝癌病人大多伴有肝硬化、脾功能亢进、门脉高压及凝血因子合成障碍，易发生出血，化疗药物可通过血管直接渗透到胃肠道粘膜，损伤粘膜组织而诱发出血。化疗期间可预防性使用制酸剂及胃粘膜保护剂，一旦发生出血应停止化疗，应用凝血酶原复合物、纤维蛋白原等止血药物，必要时用三腔管压迫止血。
　　6.2 肝功能衰竭
　　化疗前要全面评估病人肝脏储备功能并以此来决定用药种类、剂量和治疗间期。化疗前后予极化液、支链氨基酸、维生素C、思美泰、甘利欣、白蛋白等静滴保护肝功能。如有条件辅以高压氧治疗可明显减少化疗对肝功能的损害。
　　6.3 腹腔出血
　　经皮经肝门静脉穿刺置管化疗后拔管时可能引起腹腔出血，笔者拔管时先将导管头退出门静脉至肝实质内，次日再将导管拔除，未发生过腹腔出血。
　　6.4 药液外漏
　　这与操作者化疗泵穿刺技术有关。用专用针头垂直穿刺药泵中心部位直至药泵底部，如不能确定是否到位可先推注生理盐水观察泵周有无渗漏。特别要注意表阿霉素、丝裂霉素等具有强烈腐蚀性的药物，以免造成皮肤坏死。
　　门静脉化疗时药物可直接进入肿瘤区域，使局部药物浓度升高，同时由于门静脉压力相对较低，流速慢，药物在肿瘤局部的停留时间较长，可提高化疗效果。如同时行门静脉栓塞可使肿瘤所在肝叶或肝段萎缩，而健侧肝脏代偿性增大，增加了二期手术的机会。门静脉化疗对防治肝癌复发和转移，延长中晚期肝癌的生存期具有重要意义。