原发性肝癌分子靶向治疗研究进展

　　探寻有效的治疗药物及手段在原发性肝癌治疗中具有十分重要的意义。近年来，随着分子生物学技术的不断发展，针对肝癌发病机制、肿瘤进展的基础与临床研究取得了显着进展，新的分子靶向药物不断涌现，包括表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物和多激酶抑制剂等，生物靶向治疗已逐渐成为原发性肝癌病人的新选择、新希望。现就其研究进展简要介绍如下。
　　多靶点Raf激酶抑制剂
　　肿瘤的生长、发展、转移过程中的许多步骤均是由酪氨酸激酶受体激活开始的信号传导途径介导的。多种肿瘤细胞均有Raf/MEK/ERK传导通路上调，通过Ras、Raf、MEK及ERK的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核。作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK可使ERK磷酸化，而ERK通过作用于多种底物可调节细胞功能。临床前研究发现，VEGF、PDGF-β、表皮生长因子（EGF）及转化生长因子-α（TGF-α）等多种生长因子一旦与其同源受体结合以后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK通路。该通路被过度激活，细胞增殖加速与细胞生存期延长便可导致肿瘤的形成及发展。
　　激酶有3个同工酶，分别为A-Raf、B-Raf与Raf1（又名C-Raf），它们均与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。其中，Raf1在大多数人体组织中表达，很可能通过调节细胞凋亡的相关因子来抑制细胞凋亡，因此在肿瘤形成及发展中具重要意义，Raf1主要存在于富含血管的实体肿瘤（如肝细癌）。
　　临床前试验结果显示，首个主要针对Raf激酶多靶点药物――索拉非尼（BAY43-9006,sorafenib）不但可阻断Raf/MEK/ERK通路介导的信号传导，还能够抑制多种受体酪氨酸激酶，其中包括与促新生血管有关的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等。多项临床研究结果显示，索拉非尼具有较为广谱的抗肿瘤作用，可阻断肝癌细胞内的Raf/MEK/ERK通路，抑制肝癌细胞的新生血管生成并诱导细胞凋亡。
　　等的Ⅱ期临床试验，用索拉非尼单药（400 mg,bid）治疗了137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者。结果显示，分别有2.2％与5.8％的患者经治疗后病情获部分或轻微缓解；33.6％的患者疾病稳定≥16周；患者的中位疾病无进展时间（TTP）与总生存期（OS）分别为4.2个月与9.2个月；Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要包括疲乏（9.5％）、腹泻（8.0％）与手足综合征（5.1％）。该试验还发现，治疗前肿瘤表达高水平pERK者的TTP较长，提示pERK可能是索拉非尼治疗有效的一种生物标志物。相比以往针对肝细胞癌的细胞毒药物试验，该项Ⅱ期试验中的患者生存数据可比性较好。虽然患者入组可能存在选择性偏倚，但该试验的大样本量增加了试验结果的可靠性。
　　鉴于上述Ⅱ期临床试验结果，展开了数项Ⅲ期随机临床试验。其中，SHARP研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，共纳入602例患者，按1:1比例随机分为索拉非尼400mg,2/日组（n=299）或安慰剂组（n=303）。患者分层：大血管侵润（MVI）（门静脉）和（或）肝外转移（EHS），ECOG 体能状况评分以及地域。研究结果显示，索拉非尼显着延长晚期肝细胞肝癌患者的总生存期（OS）（10.7个月对7.9个月）。