肺癌的分子靶向药物介绍

　　众所周知，肺癌的早发现、早治疗对长期生存非常关键。但是由于肺癌早期的症状往往表现不是非常明显，而且早期诊断的手段有限制，因此将近70％非小细胞肺癌患者发现时已是局部晚期或发生转移；此时常规治疗手段为传统放射治疗和化学治疗，患者往往要经历难以忍受的药物毒副反应，许多患者因此不能完成治疗治疗方案。而目前开始流行的分子靶向药物（易瑞沙、特罗凯）则为破解这一难题提交了一份满意的答案。
　　分子靶向药物虽然只有数十年的历史，但是由于疗效明确，不良反应轻的特点，迅速在临床得以应用，称为治疗肺癌的四大疗法之一，即手术、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗。
　　目前分子靶向药物主要分为三类。第一类为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点（表皮生长因子受体，EGFR）结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。第二类为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。第三类为免疫靶向药物，正处于临床研究之中，但已经显示了较好的治疗效果，且不良反应较小。
　　具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特殊的例子如：部分患者有肺间质性病变的病史，但是患者应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。
　　应用分子靶向药物注意事项：
　　1、一定要在肿瘤内科医生指导下应用。因为作为四大疗法之一，它不能代替其他疗法，肿瘤科医生会在综合治疗理念的指导下，合理安排不同疗法的有效组合，力争达到最佳疗效。反之，患者自己用药，将破坏治疗的整体性，不仅达不到预想的效果，反而影响其他有效疗法的实施。
　　2、应用前最好明确肺癌细胞的病理类型和基因背景。2014年美国临床肿瘤学会制定的治疗指南强调分子指南。多数情况下，检测一个鳞癌标志物（p63）和一个腺癌标志物[甲状腺转录因子1（TTF-1）]即足够。对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐，检测也不仅局限于肺腺癌。建议表皮生长因子受体（EGFR）±ALK作为NSCLC多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者。对EGFR突变和ALK重排阴性患者，可考虑行其它突变检测。作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719突变。
　　病理标本可以从手术标本、痰、胸水、淋巴结等处获得。而基因背景检测主要采用肿瘤标本法，但是目前国内已经有科研单位（上海）开发出采用外周血检测的新方法，而且准确率和肿瘤标本相似，解决了难以采集到肿瘤标本患者的困难。临床研究发现，通过EGFR检测可使靶向药物的有效率提高到90％以上，极大地节约了医疗成本。目前的情况时易瑞沙在亚洲应用的疗效较好，尤其是不吸烟的女性腺癌患者，而特罗凯则倾向于应用于男性鳞癌患者。当然，具体情况需结合患者的具体情况进行分析。
　　3、注意及时进行评估。一般一个月就可以表现出临床症状的改善。如咳嗽、咳血、胸痛减轻等。两月进行胸部CT或者PET/CT进行评估。如果效果不好，及时停药，以免延误病情。
　　4、注意不良反应的处理。虽然靶向药物的不良反应很小，但是还存在一定的副作用。易瑞沙和特罗凯常见的有皮疹、痤疮、皮屑、皮肤干燥、腹泻等，另外肺间质改变为发射率较低但是后果严重，已经发现要求立即停药；此外，较严重的腹泻经处理后仍不好转者也要求停药。好转者可考虑减量应用，另外，部分患者出现肝功能障碍，因此要求定期复查肝功能。而阿瓦斯丁由于治疗是要求住院应用，所以监控不良反应较方便，不再赘述。常见不良反应：胃肠穿孔/伤口开裂综合症；出血；高血压危象；肾病综合征；充血性心力衰竭。处理主要有专业医务人员进行。
　　5、耐药问题。靶向药物TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。如果发生耐药则考虑采用化疗。
　　6、针对不良反应的中医药治疗。根据对患者应用靶向药物的长期观察和随访，我认为，靶向药物的不良反应中医药治疗辨证治疗应为血热、湿热为主，日久常兼夹脾虚、阴虚。治疗上采用中医药综合治疗，对皮疹和腹泻等不良反应取得了良好的效果。