肺癌靶向治疗

　　肺癌目前是世界范围内发生率和死亡率第一的恶性肿瘤，虽经多年努力，总的治疗效果仍不乐观。进入二十一世纪以来，以表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶标的分子靶向药物的出现为肺癌的治疗带来了新的希望和手段，以Gefitinib（ZD1839，易瑞沙，阿斯利康公司）和Erlotinib（OSI-774，特罗凯，罗氏公司）为代表的酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）是目前被多国批准并被广泛应用于进展或难治性非小细胞肺癌的小分子靶向药物。最初的临床实践发现，经化疗失败的非小细胞肺癌病人对TKI药物治疗的总有效率可达10％以上，而对TKI药物有效的病人可在症状改善、病灶控制和生存时间等方面获得明显益处。进一步的亚组分析还发现，东方人种、腺癌、女性和不吸烟是TKI药物治疗的优势人群，通过这种优势人群的选择可使TKI药物的有效性升高到40％以上。但不容忽视的是，这些用以选择优势人群的临床特征实际上并没有真正反映肿瘤的本质，采用这些临床特征选择病人之所以能取得良好效果，可能是由于这些临床特征与肿瘤的生物学特性之间本身就存在密切关系，因此对TKI药物优势人群的选择可能以生物学指标会更为准确。2004年，在“科学”和“新英格兰医学杂志”等期刊上发表了几篇关于EGFR突变与TKI药物敏感性关系的研究，发现EGFR突变的病人使用TKI药物的有效性高达71~100％，这些结果引起了人们的高度重视和对TKI药物治疗人群选择方法的深入探讨。
　　这篇发表于2005年的研究出自美国的Memorial Sloan-Kettering癌症中心，他们在2004年即发现EGFR突变的肺癌病人对TKI药物有很好的反应性[6]。也许是意识到RAS基因是EGFR信号传导通路下游重要的调节因子，抑或是认识到KRAS和EFGR基因突变在同一个肿瘤组织中是互相排斥的，意味着KRAS和EFGR基因在肺癌的进展中可能起同样重要作用，所以该研究探讨了KRAS基因突变与TKI药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究共收集了60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，与病人相对应的标本均收集自TKI治疗前。结果该研究发现，KRAS基因突变与肺腺癌病人对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。在38例对TKI不敏感的病人中有9例病人的肿瘤组织中存在KRAS基因突变，而在客观缓解的21例病人中没有一例存在KRAS基因突变；此外，有77％的敏感病人存在EGFR突变，而不敏感的病人中无EGFR突变存在。因此，研究者认为在对TKI治疗进行病人选择时应同时判断EGFR和KRAS两个基因的突变情况，以提高TKI靶向治疗的命中率，减少不必要的“过度治疗”。这项研究的临床意义有以下几个方面：
　　1、进一步证实了EGFR对TKI治疗效果的预测作用，发现17例有EGFR突变的病人对TKI治疗全部敏感。
　　2、较早探讨了KRAS基因突变与TKI药物原发耐药的关系，改变了以往单独利用EGFR进行疗效预测的局面，认为对EGFR无突变的病人是否需要TKI治疗可参考KRAS的状态。
　　3、发现KRAS第2外显子的突变与肺腺癌对TKI药物原发耐药密切相关，有KRAS基因突变的肿瘤经Gefitinib或Erlotinib治疗后不会有肿瘤的缩小。4、对TKI药物敏感的病人均没有KRAS基因突变。
　　作为一项探索性的转化研究(Translational research)，该研究无论在样本量、病例的选择和对照的设置等诸多方面都存在不足，但由于该研究所取得的是有或无的研究结果（21例敏感者中无一例存在KRAS基因突变），这无疑增加了结果的可信度和继续深入研究的必要。事实上在随后的一些大型研究中，也均证实了该研究的结果。通过对BR21研究中所收集的病人标本进行检测，结果发现存在KRAS基因突变的的病人对Erlotinib治疗的有效率低，生存期也显着缩短（HR 1.63； p=0.03）。BR21的数据提示，KRAS基因突变与肺癌患者对TKI药物的原发耐药有关，利用KRAS基因检测可以为TKI药物治疗病人的筛选提供重要参考。在另一项名为TRIBUTE的大型随机对照研究中也得出类似的结果[8]，通过对TRIBUTE研究中所收集标本的检测和分析，该研究发现在接受标准化疗加Erlotinib治疗的病人中，如存在KRAS突变则生存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。
　　现在已有许多大型医疗中心正在采用EGFR检测进行TKI药物治疗病人的选择，实践证明，通过EGFR检测可使TKI的有效率提高到80％以上。相信，通过联合KRAS基因检测将会进一步提高TKI药物治疗的命中率，节约医疗成本。正是基于以上证据，2008年NCCN肺癌诊疗指南也指出对有EGFR突变（或拷贝诉增加）、无KRAS突变和不吸烟的晚期非小细胞肺癌病人可使用Erlotinib进行一线治疗。
　　目前，除就EGFR和KRAS基因对TKI的预测效能进行前瞻性研究以外，还有一些研究正在探讨PTEN、Raf和PI3K-Akt等EGFR下游通路激活对TKI治疗效果的预测作用。美国的一些机构也联合成立了“非小细胞肺癌分子分析工作组”（The Molecular Assays in NSCLC Working Group），以期对TKI治疗中的基因检测进行标准化流程制定。此外，目前还有一些研究正在探讨通过检测血清或皮肤等外周组织中EGFR等肿瘤标志物水平来预测TKI疗效。